200919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10,11-dihidro-n,n-dimetil-5H-dibenz/b,f/azepin-5-propán-amint és aminoalkil-pirrolidinonszármazékot illetve az utóbbit külön is tartalmazó depresszióellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200919 B 2 Ha a imipramin depresszióellenes szert a találmány szerint egy 1- bezil-, illetve 1-piridil-amino-metil-pirrolidin-2-onnal, főképpen l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-onnal kombináljuk, akkor a hagyományos depresszióellenes szerek toxikus hatása jelentősen csökken. A depresszió elleni tulajdonságok preklinikai hatáskimutatásainak egy érzékeny tesztje a csibe-hívóteszt (Küken-Ruftest). Ennél a teszmél izolált naposcsibék csökkenő hívási gyakorisága képezi a kísérletek 10 során a depressziónál fellépő rezignációs jelenségek állatkísérleti viselkedési modelljét. Az eljárás számos neurotrop hatású anyaggal ily módon vizsgálva igazolható volt; az eljárás jól reprodukálható szelektivitásával tűnik ki klinikailag már bevált depresszióellenes szerekre is, amelyek a dózistól függően reaktiválni képesek a csökkent hívási rátát [Distress call activation in isolated chicks; A new behavioural 5 model for antidepressants, E. Lehr.: Psychopharmacol 89, 21 (1986); Aktivierung des Kontaktrufens als tierexperimentelles Verhaltensmodell zur Depressionsforschung, E. Lehr.: Fortschr. Neurol. Psychiat. 54, 26 (1986)]. Az I. táblázatban az imipraminnak (A vegyület), az l-benzil-4- amino-metil-pirrolidin-2-onnak (fumarát) (B vegyület) és az A és B vegyületek kombinációjának a farmakológiai adatait tüntejük fel. I. táblázat Farmakológiai kísérleti eredmények Teszt A vegyület B vegyület Kombináció (A + B) Izolált csibék A referátumok nőve-10 mg/kg i.p. 5 mg/kg i.p. 10 mg/kg A 5 mg/kg B kedése a 2. órában Placebo - 100 % Egér 131 % 284 % 412 % A tetrabenazinnal 3 mg/kg p.o. 3,5 mg/kg p.o. 3 mg/kg A előidézett 3,5 mg/kg B ptosis gátlása Kontroll tetrabenazin nélkül - 100 % 12 % 48 % 88 % A találmány szerinti kombinációt a toxikus hatás lehetséges növekédését tekintve, intravénás beadás után egerekben vizsgáltuk. A kísérlet célja A viselkedési változások, mérgezési tünektek és esetleg a toxikus hatás célszerveinek a megállapítása, imipramin-HCl és 1- benzil-4-amino-metil-pirrolidin- 2-on-fumarát szubletális dózisainak közvetlen egymást követő beadása után, valamint a toxikus hatás növekedésének megállapítása. Kísérleti állatok Chbb: NMRI törzsbeli albino egerek Koruk a kísérlet megkezdésekor: hímek: 40-46 nap nőstények: 40-46 nap Súlyuk (középérték a kísérlet megkezdésekor): hímek: kb. 27 g nőstények: kb. 24 g A kísérlethez 2 %-os l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on- fumarát-oldatot, valamint 0,25 %-os imipramin-oldatot (pH - 6,2) használtunk. A kísérleti eredményeket a II. táblázat szemlélteti. 40 45 II. táblázat Csoport (hímek és nőstények) Kísérleti vegyület Dózis mg/kg Letalitás elpusztult/kezelt állatok 1. 1 -benzil-4-amino-metilpinrolidin-2-on-fumarát 100 0/10 2. imipramin-HCl 12,5 0/10 3.* imipramin-HCl + 1-benzil-12,5-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát 100 0/10 * A 3. csoport egereit először az imipraminnal és közvetlenül utána (kb. 10-15 mp. múlva) az l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin- 2-on-fumaráttal kezeltük. 3
