200919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10,11-dihidro-n,n-dimetil-5H-dibenz/b,f/azepin-5-propán-amint és aminoalkil-pirrolidinonszármazékot illetve az utóbbit külön is tartalmazó depresszióellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200919 B 2 A találmány tárgya eljárás 10,ll-dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenz[b,f)azepin-5-propánamint és aminoalkil- pirrolidinonszármazékot tartalmazó, depresszióellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Az irodalomból számos triciklusos depresszióellenes szer ismert, amelyek centrális szerkezeti elemként egy 10,ll-dihidrodibenzo[b,f]azepinvázat, egy dibenzo[a,d][l,4]cikloheptadiénvázat vagy egy [10,ll]-dihidrodibenzo[b,f]oxepinvázat tartalmaznak. Ezek a vegyületek egyrészt kiváló depresszióellenes tulajdonságokkal rendelkeznek és a terápiában beváltak, másrészt terápiás felhasználási területüket nemkívánatos mellékhatások, így például kardiotoxikus, prokonvulzív hatások mégis jelentősen korlátozzák. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a 10,11-dihidro-N,N-dimeltil- 5H-dibenz[b,f]azepin-5-propánamin (imipramin) depesszióellenes hatóanyagot vagy farmakológiásan elviselhető savaddíciós sóját egy (I) általános képletű aminoalkil-pirrolidinonszármazékkal vagy savaddíciós sójával kombinálunk, akkor a nemkívánatos mellékhatások jelentősen csökkennek, ezzel ellentétben a depresszióellenes hatások még észrevehetően fokozódnak. Az (I) általános képletben Rl fenilcsoport, amely 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy piridilcsoport, R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R3 és R2 a nitrogénatommal együtt morfolino-, pirrolidinogyűrűt vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinogyűrűt alkot, és az amino-alkil-csoport a 4- vagy 5-helyezetben van. Ismeretes az a nézet, hogy a depresszióellenes hatáshoz jelentősen hozzájárulnak az antikolinerg tulajdonságok. Számos ismert depresszióellenes szemek antikolinerg tulajdonságai vannak. Az (I) általános képletű vegyületek, különösen az l-benzil-4-(aminometil)-pirrolidin-2-on prokolinerg tulajdonságokkal bír, ezért az várható, hogy az imipramin depresszióellenes hatása csökken. Meglepő az a felismerés, hogy éppen ellenkezőleg, ez a hatás fokozódik, és emellett viszont csökken az imipramin toxicitása. A biokémiai in vitro vizsgálatok nem igazolták, hogy az l-benzil-4-(amino-metil)-pirrolidin-2-on az imipraminhoz hasonlóan a noradrenalin transzmissziót fokozza. Ezért még meglepőbb, hogy az (I) általános képetű vegyületeknek in vivo vizsgálatok szerint depresszióellenes hatásuk van. Az (I) általános képletben az „alkil” kifejezés 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butilvagy terc-butil-csoportot és az „alkoxi” megjelölés 1-2 szénatomos csoportot jelent. Az Rí piridilcsoport a 2-, 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódhat a metilénhídhoz. Az (I) általános képletű vegyületek és az eljárás ezek előállítására a 191 229 számú magyar szabadalmi leírásból ismert, amelyben a vegyületeknek korlátozott agyi teljesítőképesség állapotformáira gyakorolt hatását ismertetik. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében Rí adott esetben fluor-, klór-, metil- vagy metoxicsoporttal az o- vagy előnyösen p-helyzetben szubsztituált fenilcsoport és R2 és R3 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport vagy R2 és R3 a nitrogénatommal morfolin- , N-metil-piperazin- va'gy pirrolidincsoportot képez. Névszerint megemlítjük a következő vegyületeket: 1 -(3,4-dimetoxi-benzil) -4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-metil-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(3-trifluor-metil-benzil)-4-amino-metil--pinrolidin-2-on, l-benzil-4-(N-metil-piperezino-metil)-pirrolidin-2-on, l-benzil-4-metil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(p-fluor-benzil)-4-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(o-klór-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(o-klór-benzil)-4-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-4-izopropil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(p-metil-benzil)-4-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1 -benzil-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-morfolino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-(4-metil-piperazino)-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-pirrolidino-metil-porrilidin-2-on, l-(4-metil-benzil)-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-metil-benzil)-5-dimetil-amino-metil-p-irrolidin-2-on, l-(p-klór-benzil)-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(p-klór-benzil)-5-dietil-amino-metil-pinrolidin-2-on, l-(3,4-diklór-benzil)-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(3,4-diklór-benzil)-5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(p-metoxi-benzil)-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(p-metoxi-benzil)-5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-amino-metil-pirrolidin-2-on. Előnyös vegyületek a következők; l-(4-metoxi-benzil)-4-amino-métil-pirrolidin-2-on, l-benzil-4-N,N-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-fluor-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-klór-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-piridil-metil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-fluor-benzil)-4-(morfolino-metil)-pirrolidin-2-on, l-benzil-4-(N-metil-piperazino-metil)-pirrolidin-2-on, l-benzil-4-metil-amino-metil-pirrolidin-2-on. Kiváltképpen előnyös az 1 -benzil-4-amino-met il-pírról idin-2-on. További komponensként a találmány szerint előállított készítmények a szokásos galenusi segédanyagokat és hordozóanyagokat tartalmazzák. Előnyös az imipramin és az l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on kombinációja. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
