200786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklosporinok előállítására
17 HU 200786 B E vizsgálatban a találmány szerinti ciklosporinok a kifejlődi ás a kifejlődött arthritissel szemben napi 10-30 mg/kg orális adagban hatásosnak bizonyultak. 3. Parazita-ellenes hatás L. Rane {Chemotherapy and Drug Resistance in Malaria; kiadó W. Peters, Academic Press, New York, 1970) vizsgálati módszerét alkalmaztuk a malária elleni hatás megállapítására. 0F1 fajtájú hím egereket a kísérlet 0. napján 0,2 ml olyan szuszpenzióval fertőztünk, amely 10-7 Plasmodium berghei sp. (NK 65 törzs) parazitasejtet tartalmazott. E fertőzést intraperitoneális úton végeztük. A.kísérlet 3. napján a vizsgálandó anyag különböző dózisait adagoltuk szubkután úton; e célra dózisonként 5-10 egeret alkalmaztunk. Megállapítottuk a túlélés időtartamát és a legkisebb hatásos dózist, amelyet úgy számítottunk ki, hogy a túlélés időtartamát öszszehasonlitottuk a kezeletlen kontrollállatok túlélési időtartamával. A kontrollállatok túlélési ideje körülbelül 7 napnak adódott. A legkisebb hatásos dózisnak tekintettük azt a mennyiséget, amelynek alkalmazása következtében a túlélés időtartama megkétszereződött. E vizsgálat során a találmány szerinti ciklosporinok napi 25-100 mg/kg szubkután adagokban hatásosnak bizonyultak. Immunszuppresszív hatásuk alapján a találmány szerinti ciklosporinok felhasználhatók olyan állapotok és betegségek megelőzésére és kezelésére, amelyek esetében az immunválasz csökkentése szükséges. így a találmány szerinti ciklosporinok limfociták és immunociták szaporodásának gátlására, tehát például autoimmun-betegségek kezelésére, szervétültetések - így bőr, tüdő, szív, sziv-tüdö, csontvelő, vese, lép és szaruhértya átültetése - utáni szövetkilökés gátlására alkalmazhatók. A találmány szerinti ciklosporinokat különösen olyan autoimmun-betegségek kezelésére alkalmazhatjuk, amelyek esetében a ciklosporin-A-val való kezelés javallt, vagy ezt már előzőleg alkalmazták; ilyenek például: az aplasztikus vérszegénység, a .pure red cell anaemia' (kizárólag vörösvértestekhez kapcsolódó vérszegénység), az idiopétiás trombocitopénia, a szisztémás Lupus erythematodes, polychondritis, scleroderma, Wegener—féle granulomatosis, krónikusan aktiv májgyulladás (hepatitis), súlyos izomgyengeség (myasthenia gravis,) pikkelysömör (psoriasis), a Steven-Johnson tünetcsoport, az idiopétiás zsírszéklet (steatorrhoea) (sprue), a Crohn-féle megbetegedés, a Graves-féle szembetegség, sarcoidosis, sclerosis multiplex, az elsődleges epe-elzáródásos májzsugorodás (cirrhosis biliaris), az elsődleges fiatalkori cukorbetegség, a hátsó urea-gyulladés (uveitis posterior), az interstitialis tüdöfibrózis és az arthritises pikkelysömör. Gyulladásgátló hatásuk alapján a találmány szerinti ciklosporinok gyulladásos állapotok - különösen autoimmun-komponens mint kóroktani tényező következtében jelentkező gyulladásos állapotok - igy arthritis és reumás megbetegedések, például idült és súlyosbodó arthritis kezelésére alkalmazhatók. Paraziták elleni hatásuk alapján a találmány szerinti ciklosporinok antiparazita gyógyszerekként például különböző típusú parazitafertőzések, különösen protozoa-, szívóféreg- (trematoda-) és fonálféreg- (nematoda) fertőzések kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti ciklosporinok különösen olyan parazitafertőzések leküzdésére alkalmasak, amelyek esetében a szakirodalom ciklosporinokkal való kezelést javasol. Ilyen parazitafertózések például a schistomosomiasis, filariasis, leishamannia, coccidioidomycosis (Coccidioides immitis okozta fertőzés) és különösen a malária. A fentiekben megnevezett indikációs területeken a napi adag körülbelül 75 mg-tól körülbelül 5000 mg-ig terjed, előnyösen körülbelül 2000 mg, különösen • előnyös napi 1500 mg alkalmazása. Adagolási egység alkalmazása során - így például orális adagolás esetén - egy adag körülbelül 25-2500, előnyösen körülbelül 1000, különösen előnyösen körülbelül 800 mg találmány szerinti cíklosporint gyógyászati szempotból elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmaz. A találmány szerinti ciklosporinokat bármilyen szokásos úton adagolhatjuk, különösen olyan úton, amely összhangban áll a ciklosporin-A alkalmazásának jelenleg elfogadott módszereivel: főként intravénás infúzió útján, így például szervátültetés esetében az átültetés előtt és közvetlenül az után; vagy gyomor-bélrendszeri zavarok jelentkezése esetében, amelyek a felszívódást ronthatják. A találmány szerinti ciklosporinokat orálisan - például orális adagolásra alkalmas oldat alakjában - is adagolhatjuk. az 1.3. vizsgálat során 0,001-10 pg/ml koncentrációban, a 2. vizsgálat során napi 10-30 mg/kg orális adagban, és a 3. vizsgálat során napi 50-100 mg/kg szubkután dózisban hatásosak. A (Illa) általános képletű ciklosporinok immunszuppresszív hatásuk alapján olyan betegségek és állapotok megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók, amelyek esetében az immunválasz csökkentése kívánatos, például limfociták és immunociták szaporodásának gátlására, igy autoimmun-betegségek, különösen a fentebb felsorolt, specifikusan autoimmun-jellegű betegségek kezelésére, vagy a találmány szerinti ciklosporinok felhasználá-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
