200786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklosporinok előállítására

7

HU 200786 B

8

(c = -1,0, kloroformban); kitermelés: 81%;

2.2. [O-acetil-fDjThr^ciklosporin [(I) általános képletű vegyület, ahol X = -MeBrat-, Y = -cCAbu-, Z = -Val-, Q. = -0-acetil-(D)-Thr], [oC]®20 = -219° (c = 1,0, kloroformban); kitermelés: 60%;

2.3. [NvaJMO-acetil-ÍDJSerJ^ciklosporin [(I)

általános képletű vegyület, ahol X =

= -MeBmt-, Y = -Nva-, Z = -Val-, Q = = -0-acetil-(D)Ser-], [oC]d20 = -240°

(c = 1,0, kloroformban); -233° {c =

= 0,8 kloroformban); és -177° (c =

= 0,76, metanolban); op.: 143-147 °C;

kitermelés: 71%;

2.4. [VaDMO-acetil-WSer^ciklosporin [(I)

általános képletű vegyület, ahol X =

= -MeBmt-, Y = -Val-, Z = -Val-, Q =

= -O-acetil-(D)Ser-), [oCId20 = -219°

(c = 0,9 kloroformban); kitermelés: 68%;

2.5. [NvaJMO-acetil-iDlSer^ciklosporin [(I)

általános képletű vegyület, ahol X =

= -MeBmt-, Y = -cCAbu, Z = -Nva-, Q = = -0-acetil-(D)Ser-], [oC]®20 = -215°

(c = -1,0, kloroformban); kitermelés: 69%

2.6. [NvalMNva^-tO-acetil-ÍDJSerP-ciklosporin [(I) általános képletű vegyület, ahol X = -MeBmt-, Y = -Nva, Z = -Nva-,

Q = -0-acetil-(D)Ser-], [oCJd20 = -196,9° (c = 1,0, kloroformban); kitermelés: 73% és

2.7. [ThrlMO-acetil-iDlSerP-ciklosporin [(I)

általános képletű vegyület, ahol X =

= -MeBmt-, Y = -Thr-, Z = -Val-, Q =

= -0-acetil-(D)Ser-], [cC]®20 = -251°

(c = 0,86, kloroformban), -174° (c =

= 0,81, metanolban), op.: 143-146 °C; kitermelés: 61%.

3. példa

[Dihiro-MeBmt^-fO-acetil-iDJSerl^ciklosporin [(I) általános képletű vegyület, ahol X = -dihidro-MeBmt-, Y = -cCAbu-, Z = -Val-, Q = -O-acetil-(D)Ser-) előállítása

54 mg [O-acetil-iDJSerl^ciklosporin 10 ml etanollal készült oldatát 10 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten atmoszféranyomáson hidrogénezzük. 20 óra eltelte után a keveréket vékony talkumrétegen megszűrjük, és a szűrletból az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot igen kis nyomáson szárítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, [cC]d20 =

= -205,8° (c = = 1,02, kloroformban). Kitermelés: 45 mg (83%).

4. példa

Az alábbi vegyületeket vagy a megfelelő, nem acilezett ciklosporinokból kiindulva

az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan,

6

vagy a 2. példában leírt, megfelelő ciklosporinok 3. példában leírt hidrogénezéséhez hasonlóan állítottuk elő:

4.1 [dihidro-MeBmt]1- [NvaJMO-acetil-(D)Ser]8-cilosporin [(I) általános képletű vegyület, ahol X = -dihidro-MeBmt-,Y = = -Nva-, Z = -Val-, Q = = -0-acetil-(D)Ser-], op.: 139-141 °C, (oCId20 = -225° (c = 0,88, kloroformban), -163° (c = 0,76, metanolban); kitermelés: 81%;

4.2. [dihidro-MeBmtP-tValJ^tO-acetil-(D)Ser]8-ciklosporin [(I) általános képletű vegyület, ahol X = -dihidro-MeBmt-,

Y = -Val, Z = -Val-, Q = -O-acetil-(D)Ser-], [cC]d20 = -210° (c = 0,85, kloroformban); kitermelés: 85%; és

4.3. [dihidro-MeBmtJMThrlMO-acetil-(D)Ser]a-ciklosporin ((I) általános képletű vegyület, ahol X = -dihidro-MeBmt-,

Y = -Thr-, Z = -Val-, Q = -O-acetil-(D)Ser-], [oC]d20 = -241° (c = 1,0, kloroformban), -162° (c = 1,0, metanolban), op.: 148-150 °C; kitermelés: 88%.

A kiindulási anyagok előállítása

5. példa

A 2.2.-től 2.7-ig terjedő példákban leirt vegyületek előállításához szükséges kiinduló vegyületeket az ismert [(DJSerJä-ciklosporinhoz hasonló módon állítjuk elő. Az utóbbi vegyület előállítását a 0 056 782 számú európai szabadalmi leírás 1. példája ismerteti a 2-es és/vagy 5-ös és/vagy 8-as helyzetű csoportoknak az eljárás alapját képező szekvenciában való helyettesítésével, amint ezt a fentebb idézett szabadalmi leírás la. példájához megadott reakcióvázlat szemlélteti.

5.1. [(D)Thr]8-ciklosporin [(III a) általános képletű vegyület, ahol X’ = -MeBmt-, Y' = -cCAbu-, Z’ = -Val-, W’ -(D)Thr-], [cC]d20 = -248,7° (c = 1,0, kloroformban);

5.2. [NvajMfDjSerl^ciklosporin [(Illa) általános képletű vegyület, ahol X’ = = -MeBmt-, Y’ = -Nva-, Z’ = -Val-, W2 = -(D)Ser-], op.: 150-153 °C,

[cC]®20 = -262° (c = 0,71, kloroformban), -191° (c = 0,73, metanolban);

5.3. [Val]2-[(D)Ser]8-ciklosporin [(Illa) általános képletű vegyület, ahol X’ = = -MeBmt-, Y’ = -Val-, Z’ = -Val-, W = = -(D)Ser-], [cC]d20 = -257° (c = 1,0,

kloroformban), -255° (c = 0,45, kloroformban), -189° (c = 0,42, metanolban), op.: 136-140 °C.

5.4. [Nva]4 5 * *-[(D)Ser]8-ciklosporin [(Illa) általános képletű vegyület, ahol X’ = = -MeBmt-, Y’ = -oCAbu-, Z’ = -Nva-, W’ = -(D)Ser-], [cC]®20 = -212° (1,0, kloroformban);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65