200786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklosporinok előállítására
3 HU 200786 B 4 se a fentiekben meghatározott - tartalmazó acilezőszerrel reagéltatunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű ciklosporinok előállítására, ahol X jelentése -dihidro-MeBmt- csoport, és Y, Z és Q jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, egy megfelelő (I) képletű ciklosporint - ahol X jelentése -MeBmt- csoport, és Y, Z és Q jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - katalitikus hidrogénezéssel redukálunk. Az (I) képletben Q előnyös jelentése 0- -acil-(D)-szeril- vagy 0-acil-(D)-treonil-csoport, amelyben az acilcsoport általános képlete Ri-CO-, ahol Rí jelentése a fentiekben meghatározott. A találmány szerinti ciklosporinok egyik csoportjához tartoznak azok az (I) képletű vegyületek, ahol Y -oCAbu- vagy -Nva- csoportot, Z -Val- csoportot és Rz hidrogénatomot jelent. A találmány szerinti ciklosporinok egy másik csoportját alkotják azok az (I) képletű vegyületek, ahol Y -oCAbu- vagy -Nva- csoportot, Z -Nva- csoportot, Rí hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkílcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent. Az eljárást a hidroxilcsoportok acilezésének általánosan ismert módszereivel végezhetjük, például úgy, hogy 2 mól - vagy abban az esetben, ha Y jelentése -Thr- csoport, 1 mól - acil-, például 1-5 szénatomos alkanoil- vagy benzoil-halogenidet vagy megfelelő savanhidridet alkalmazunk. Formilezés céljára például ecetsav-hangyasav-anhidridet alkalmazunk. E reakciót például -10 °C és 50 °C közötti hőmérséklettartományban végezhetjük. A reakciót vízmentes körülmények között, célszerűén a reakció körülményeivel szemben közömbös oldószer - például diklór-metán - és valamilyen kondenzálószer, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében folytatjuk le. Ilyen körülmények között a 8- -as helyzetű aminosavcsoport hidroxilcsoportja könnyebben acilezódik, mint az 1-es helyzetű aminosavcsoport hidroxilcsoportja. A kívánt esetben végzett eljáráslépés a természetes eredetű ciklosporinoknak a megfelelő dihidrociklosporinokká történő redukciójára leirt, ismert módon hajthatjuk végre, például katalitikus hidrogénezés útján. Erre alkalmas eljárást ír le az 1 567 201 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A hidrogénezést célszerűen semleges körülmények között, körülbelül 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, atmoszféranyomáson vagy ennél kissé magasabb nyomáson végezzük. A hidrogénezés céljára alkalmas katalizátor például a platina-oxid vagy a palládium, így a csontszénre lecsapott palládium. A hidrogénezést például a reakciókörülményekkel szemben közömbös oldószerben - igy etil-acetátban vagy rövid szénláncú alifás alkanolban, például metanolban vagy izopropanolban - hajthatjuk végre. A kívánt esetben végzett eljáráslépés végrehajtáséra kiinduló anyagokként alkalmas ciklosporinok az 1. igénypont szerinti eljárással állíthatók elő. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek a fentebb említett 0 056 782 számú európai szabadalmi leírásból - amely szintén ismertet eljárásokat előállításukra - ismertek, vagy analóg módon vagy a 0 034 567 számú európai szabadalmi leírásban (amelyre utal a - 0 056 782 számú európai szabadalmi leírás) ismertetett általános ciklosporin-totálszintézissel állíthatunk elő, vagy pedig a továbbiakban - különösen a példákban - ismertetett eljárásokkal. így például a (Illa) általános képletű ciklosporinokat - ahol Y’ jelentése -cCAbu-, -Thr-, -Valvagy -Nva- csoport; Z’ jelentése -Val- csoport vagy ha Y’ -Abu- vagy -Nva- csoportot jelent, akkor jelentése -Nva- csoport; W’ jelentése -(D)Ser- csoport vagy ha Y’ jelentése -oCAbu- csoport és Z’ jelentése -Val- csoport, akkor W’ -(D)Thr- csoportot jelent; és X’ jelentése -MeBmt- csoport vagy ha Y' -Thr-, -Val- vagy -Nva- csoportot, Z’ -Val- és W’ -(D)Ser- csoportot jelent, akkor X’ -dihidro-MeBmt-csoportot jelent - a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy c) az oxigénatomon védőcsoportot tartalmazó valamilyen (III) általános képletű ciklosporinból a védöcsoportot lehasítjuk; vagy d) egy (V) általános képletű szekvenciát tartalmazó, adott esetben az oxigénatomján védócsoportot tartalmazó, egyenes szénláncú undekapeptidet - ahol Y', Z’, W’ és X' jelentése a fentiekben meghatározott - ciklizálunk, és kívánt esetben a védőcsoportot lehasítjuk; vagy e) olyan (Illa) általános képletű ciklosporinok előállítására, ahol Y’ jelentése -Thr-, -Val- vagy -Nvacsoport, Z’ jelentése -Val- csoport vagy ha Y’ -Nva- csoportot jelent, akkor Z’ jelentése -Nva- csoport, W jelentése -(D)Ser- csoport, és X’ -MeBmt- csoportot jelent, egy [Thrl^ciklosporint, [Vall^ciklosporint, [NvaJ^-ciklosporint vagy [Nva]2-[Nva]5-ciklosporint termelő gombatörzset (D (-szerint tartalmazó táptalaj jelnlétében tenyésztünk, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
