200785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gonadotropin releasing hormon antagonistái előállítására
1 HU 200785 B 2 A találmány tárgya eljárás olyan új peptidek előállítására, amelyek emlősökön, beleértve az embert is, meggátolják, hogy a gonadotróp hormonok (ivarszervekre ható hormonok) felszabaduljanak az agyalapi mirigyben. A találmány tárgya továbbá eljárás az ovuláció (peteérés) gátlására és/vagy a szteroid hormonok felszabadulásának gátlására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás olyan peptidek előállítására, amelyek meggátolják, hogy a progeszteron és a tesztoszteron, e két szteroid hormon felszabaduljon és kifejtse hatását az ivarszervekre. A hipotalamusz egyik hormonja úgy működik, hogy hatására beindul a gonadotróp hormonok és különösen a luteinizáló hormon (LH) felszabadulása, a hipotalamusz ezen hormonját a jelen leirásban gonadotropin releasing hormonnak (rövidítése: GnRH, az ivarszervekre ható hormonok felszabadulását kiváltó hormonnak) nevezzük, további szokásos elnevezései: LH-RH (luteinizing hormone releasing hormone) és LRF (luteinizing hormone releasing factor). A gonadotropin releasing hormont elkülönítették és megállapították, hogy ez a vegyület a következő dekapeptid: p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHz. A gonadotróp releasing hormon fenti képletét a peptideknél szokásos jelöléssel adtuk meg, ahol a láncvégi szabad aminocsoport a képlet baloldalán, és a másik láncvégen levő karboxilcsoport a jobboldalon helyezkedik el. Az egyes aminosavaknak a peptidláncban elfoglalt helyzetét úgy adjuk meg, hogy balról jobbra haladva megszámozzuk az aminosavakat. A gonadotropin releasing hormon molekulájában a láncvégi glicin karboxilcsoportjának hidroxilcsoportja helyén aminocsoport van. Az egyes aminosavak fenti rövidítése a szokásos, ezeket a rövidítéseket az aminosavak triviális (nem valamely nevezéktan szerinti) nevéből képezzük. így az alábbi leirásban az egyes rövidítések jelentése a következő: Trp triptofán Ser szerin Tyr tirozin Gly glicin Leu leucin Arg arginin Pro prolin Phe fenil-alanin Ala alanin Ac acetilcsoport B-D-2NAL ís-(2-naftil) -D-alanin dehidro- dehid- 4C1-D-Phe (4-klór-fenil)Pro ro-prolin D-alanin CnfMe4Cl- oC-metil-(4-klór-fenil)-D-alanin -D-Phe 4- F-D- (4-f luor-fenil )-D-alanin.-Phe Általában ezeket az aminosavakat, továbbá a hisztidint, valint, izoleucint, treonint, lizint, aszparaginsavat, aszparagint, glutamint, ciszteint, metionint, fenil-alanint és a prolint tekintjük a szokásos, természetben előforduló vagy fehérjékből leszármaztatható aminosavaknak. A glicin kivételével a jelen találmány szerinti peptidekben szereplő aminosavak L-konfigurációjúak, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. 5 Bizonyos esetekben kívánatos, hogy meg tudjuk akadályozni nőstény emlősökben az ovulációt, és e célra a gonadotropin releasing hormonnak a gonadotropin releasing hormon normál működésével ellentétesen ható 10 analógjait már korábban is használták. Jelenleg is folynak vizsgálatok arra nézve, lehet-e a gonadotropin releasing hormonnak a gonadotropin releasing hormonhoz képest antagonists hatású (ellentétes hatást kiváltó) 15 analógjait fogamzásgátló szerekként, vagy a fogamzási időszakot szabályozó szerekként használni. Megfigyelték, hogy az ilyen antagonisták alkalmazáséval a gonadotróp hormonok kiválasztásét hím emlősökben is lehet 20 szabályozni, és e vegyületeket a hímeknél (férfiaknál) fogamzásgátlókként lehet használni. Kívánatos, hogy olyan peptideket találjunk, amelyek az endogén (a szervezetben keletkező) gonadotropin releasing hormont 25 erősen an tagonizálják, és amelyek meggátolják a luteinizáló hormon kiválasztásét, valamint a szteroid hormonoknak az emlősök ivarmirigyeiból való felszabadulását. A jelen találmány tárgya eljárás olyan 30 peptidek előállítására, amelyek emlősökön, beleértve az embert is, meggátolják a gonadotróp hormonok felszabadulását, továbbá eljárás, melynek során meggátoljuk, hogy a szteroid hormonok a hím és nőstény emlősök 35 ivarmirigyeiból felszabaduljanak. A gonadotropin releasing hormon javított analógjai a gonadotropin releasing hormon antagonistái, és gátolják az emlősök reprodukciós folyamatait. Ezen analógokat felhasználhatjuk arra, 40 hogy különböző állapotokban, például a korai nemi érés állapotában, hormonoktól függő daganatok, menstruációs zavarok és méhnyálkahártya-burjánzás esetében e vegyületek alkalmazásával gátoljuk a gonadotróp hormonok 45 és a nemi hormonok termelését. Általában a jelen találmány szerinti eljárással olyan peptideket állítunk elő, amelyek nagymértékben gátolják az emlősök, beleértve az embert is, agyalapi mirigyében a 50 gonadotropinok kiválasztását és/vagy meggátolják, hogy a szteroid hormonok felszabaduljanak az ivarmirigyekben. Ezek a peptidek a gonadotropin releasing hormon olyan analógjai, ahol a peptidlánc 1-es helyzetében 55 á-(2-naftil)-D-alanin van, a 3-as helyzetben D-triptofán, az 5-ös helyzetű tirozin helyén arginin vagy D-arginin, a 6-os helyzetben egy általánosan ismert D-aminosav szerepel, és a 2-es helyzetben egy különleges csoport 60 van. Az 1-es helyzetben levő aminosav oC-amino-csoportjához egy acetilcsoport kapcsolódik. A 2-es helyzetben egy módosított D-fenil-alanin áll, az erős antagonists hatás a benzolgyűrúhöz kapcsolódó különleges he- 65 lyettesítók jelenlétének az eredménye, külö-3
