200784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos aminosav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

HU 200784 B

14

A 6b) példa szerinti eljárással kapott anyag 0,3 g-ját az lh) példában megadott módszer szerint reagáltatjuk.

Hozam: 0,15 g 'H-NMR

(H/D kicserélés után): 0,9-2,5 (m, 18H)

2.6- 4,6 (m, 8H)

4.6- 5,1 (m, 2H)

7,2 (s, 5H)

7. példa

2-{N&-[(S)-karboxi-3-fenilpropil]-L-lizil}~(1S, 3S, 5S)-2-aza biciklo[3.3.0]- 7-ok tén-3- -karbonsav

A 6c) példa szerint nyert vegyület 0,1 g-ját a 3. példa szerinti módszerrel alakítjuk cim szerinti termékké.

Hozam: 0,08 g (m/e: 425; MG-H2O).

8. példa

2- {N-[ (S)-l-e toxikarbonil- b u til]-L-alanil}~ -(lSR,3SR,5SR)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3- -karbonsav-hidroklorid

a) 2-(N-[(S)-etoxikarbonil-butiI]-L-alanil}-(1 SR,3SR,5SR)-2-azabiciklo[ 3.3.0J- 7-oktán-3- -karbonsa v- tercier- butilészter

2,9 g N-[(S)-l-etoxikarbonil-butil]-L-alanilt [Tetrahedron Letters 23, 1677 (1982)] és az ld) példa szerint előállított, ekvivalens mennyiségű (lSR,3SR,5SR)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-karbonsav-tercier-butilésztert 60 ml vízmentes diklór-metánban oldunk. Jéghűtés mellett 5,5 ml trietil-amint csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd 6,7 ml diklór-metánban oldott n-propánfoszfonsavanhidrid 50%-os oldatát adjuk hozzá. Egy órán át 0 °C-on, majd további 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A további feldolgozás a 6b) példában leirt módon történik. Maradék: 5,0 g olaj

0,9

(t,

3H)

1,25

(t,

3H)

1,4

(s,

9H)

0,9-3,8

(m,

12H)

3,9-4,7

(m,

5H)

5,4-6,2

(m,

2H)

A maradék a kővetkező két vegyület diasztereomer-keveréke:

2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-butil]-L-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo(3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-tercier-butil-észter és

2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-butil]-L-alanil}-(lR,3R,5R)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-tercier-butilészter.

A diasztereomer-keverék kovasavgélen ciklohexan/etilacetát 1:1 arányú keverékében futtatva szétválasztható.

b) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-butil]-L-alanil}-(lSR,2SR,3SR)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3- -karbonsav-hidroklorid

A 8a) példa szerint előállított 1,0 g maradékot az lh) példában alkalmazott módszer szerint reagáltatjuk.

Hozam: 0,8 g (m/e: 352).

9. példa

2- (N-[(S)- 1 -karboxib u til]-L-alanil}- (1 SR.3SR,- 5SR)-2-azabiciklo[3.3.0J-7-oktén-3-karbonsav

A 8b) példa szerint nyert vegyület 0,5 g-ját a 3. példában leírt módszer szerint reagáltatjuk.

Hozam: 0,3 g (m/e: 306, MG-HíO)

10. példa

2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propilJ-L-alanil}-( lR,3S,5R)-2-azabiciklo[ 3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav

a) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil]-L-alanil}-(lR,3S,5R)-2-azabiciklo[3.3.0]-7- -ok tén-3-kar bonsav- tercier- b u tilészter

A 2d) példa szerint nyert butilészter 1,0 g-ját az le) példában leírtak szerint 1,3 g N-(l-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil)-S-alaninnal reagáltatjuk.

Hozam: 2,0 g diasztereomer-keverék, amely kovasavgélen petroléter/aceton 2:1 arányú keverékével oszlopkromatográfiásan szétválasztható.

Hozam: 0,99 g cim szerinti termék.

Az izomer 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-ciklohexilpropil]-L-alanil}-(lS,3R,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-tercier-butilészter optikai forgatóképessége [cC]dm: +75° (c=5, etilacetátban)

b) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil ]-L-alanil}-( lR,3S,5R)-2-azabiciklo[ 3.3.0]- 7- -oktén-3~karbonsav

A 10a) példában nyert vegyület 0,5 g-ját (konfigurációja S,S,S,S,S) az lh) példában leírt módszer szerint reagáltatjuk. Hozam: 0,2 g;

Optikai forgatóképesség: [oCId20: -84,6° (c=l, metanolban)

Az S,R,S,S,S-konfigurációjú izomer: 2- -{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-ciklohexilpropil]-L-alanil}-(lS,3R,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav optikai forgatóképessége:

[oCId20: +84° (c=3, metanolban)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9