200784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos aminosav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

HU 200784 B

12

3. példa

2-(N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-(l SR, 3SR,5SR)-2-aza biciklol 3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav

Az lg) példa szerinti előállított etilészter 0,1 g-ját 2 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot ekvivalens mennyiségű káliumhidroxiddal és 1056-nyi fölös mennyiségű 4n kálium-hidroxid-oldattal kezeljük. Négy órás 20- -25 °C hőmérsékleten történő állás után a reakcióelegyet 2 n sósavval pH 4 értékre állítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és a kiváló sót kiszűrjük. Az etilacetátos oldatot bepároljuk, a maradékot diizopropiléterben eldörzsöljük, majd leszűrjük.

Hozam: 0,08 g

‘H-NMR-adatok:

1,1

(d, 3H)

(H/D kicserélés után)

1,0-3,8

(m, 9H)

3,9-4,8

(m, 4H)

5,6-6,0

(m, 2H)

7,1-7,3

(m, 5H)

4. példa

2-{N-[(S)-l-karboxi-3-fenilpropil]-L-alanil}-lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-kai— bonsav

Az lh) példa szerinti nyert etilészter 1 g-ját a 3. példa szerinti eljárással reagáltatjuk.

Hozam: 0,08 g (m/e 386=MG-H20)

!NMR (DMSO-de; ppm): 1,2 (d, 3H); 1,7-3,3 (m, 9H); 3,6-5,2 (m, 4H); 5,6-6,0 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 5H).

5. példa

2-(N-[(S)-l-karboxi-3-fenilpropil]-L-alanil}~(1R,3S,5R)-2-aza b iciklo[ 3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav

A 2f) példa szerint nyert etilészter 0,1 g-ját a 3. példában megadott eljárással reagáltatjuk.

Hozam: 0,07 g (m/e: 368=MG-H20) iH-NMR (DMSO-ds; ppm): 1,1 (d, 3H); 1,5-3,5 (m, 9H); 3,7-5,2 (m, 4H); 5,6-6,1 (m, 2H); 7,1- -7,3 (m, 5H).

6. példa

2-{No£-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-lizil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[ 3.3.0 ]- 7-ok tén-karbonsav-dihidroklorid

a) Nc£-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-Nn- tercier-butoxi-kar bonil-L-lizin

0,42 g (0,0002 mól) D-2-hidroxi-4-fenil-vajsav-etilésztert és 0,16 ml vízmentes piridint 10 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 3 ml abszolút diklór-metánban oldott 0,62 g trifluormetánszulfonsav-anhidridet adagolunk az oldathoz. Két órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betőményitjük. A maradékot 5 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk és az oldatot N^'-tercier-butoxikarbonil-L-lizin-benzilészter és 0,27 ml trietil-amin 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához csepegtetjük. Az elegyet két órán ét szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk és a diklórmetános oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, végül a magnézium-szulfát eltávolítása után vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és palládium/csontszén katalizátorral légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldatot vákuumban bepároljuk.

Hozam: 0,6 g

1,4

(s, 9H);

1,0-1,4

(tr, 3H);

1,0-2,5

(m, 9H);

2,5-4,4

(m, 9H);

3,9-4,4

(g, 2H);

4,6-5,0

(m, 5H);

7,1-7,3

(m, 5H).

b) 2-{Nrji~[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]~ -N-'-tercier butoxikarbonil-L-lizil]- (IS, 3S,5S)~- 2-aza biciklol 3.3.0 ]- 7-ok tén-3-karbonsa v-tercier-butilészter

A 6a) példa szerint készített savat az ld) példa szerint nyert tercier-butilészter 1 ekvivalensnyi mennyiségével és 4 ekvivalens trietil-aminnal 10 ml diklór-metánban oldunk. Jéghűtés mellett 0,9 ml n-propán-foszfonsav-anhidrid 5056-os diklór-metános oldatát adagoljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakció befejeztével vizes, vizes-kálium-hidrogénszulfát oldatos, ezt követően telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatos, végül ismét vizes mosást alkalmazunk. Ezután az oldatot szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.

Hozam: 0,9 g olaj, amely a két diasztereomer származék keveréke.

A diasztereomer-keveréket oszlopkromatográfiásan szilikagélen ciklohexa/etilacetát 2:1 arányú keverékével szétválasztjuk. Az elsőként eluált izomer a fenti származék. 0,4 g olajat nyertünk, (m/e: 627).

c) 2-{NoC~[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-lizil}-( lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-dihidro-klorid

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8