200783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimulens hatású peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200783 B 4 képletü vegyületek, amelyekben y értéke 1, x értéke 4, R1 hidrogénatom és R jelentése 5-L-hidantoin. Az (1) általános képletü vegyÖleteket a szakterületen erre a célra ismert analóg módszerek valamelyikével állítjuk eló. Az eljárás során peptidkötéseket alakítunk ki az aminosavak között, amelyeknél az amino- és savcsoportjaik és gyakran más reakcióképes csoportok jelenléte miatt, meg kell védeni ezeket a csoportokat és/vagy aktiválni kell az ilyen csoportokat, különösen a karboxicsoportot annak érdekében, hogy bizonyos reakciót elérjünk vagy valamely reakciót optimálisan vitelezzünk ki. Az általános reakciósort az A) reakcióvázlaton mutatjuk be részletesen. A rekaciósornál alkalmazott jelölések a kővetkezők: Z = Cbz=benzil-oxi-karbonil-csoport, BSA = bisz-(trimetil-szilil-acetamid), CMEC = l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiiraid-meto-p-toluol-szulfonát, HOSuc s N-hidroxi-szukcinimid, NMM = N-metil-morfolin, n, x, y és R jelentése az előzőekben megadott, DCC = diciklohexil-karbodiimid. LAP = leucin aminopeptidáz Az A) rakcióvázlaton bemutatott reakciósorból látható, hogy azokat az aminosavakat, amelyek felépítik az (I) általános képletü vegyületet, úgy állítjuk elő, hogy az acilezett glutaminsavat a diamino-pimelinsav-lizin(vagy bázisos aminosav) dipeptid-részhez kötjük. A dipeptid-részt pedig úgy kapjuk, hogy a diamino-pimelinsavat lizinhez kötjük az A) reakcióvázlaton bemutatott módon. Az egyes aminosavak kombinálásának a sorrendje a tripeptid előállításánál nem lényeges. A leírásban megadott példáknál bizonyos védő és aktiváló csoportokat ismertetünk, de a szakterületen járatos szakember számára világos, hogy más védő vagy aktiváló csoportok is használhatók. Az egyes védőcsoportok megválasztása függ a szükséges reagens alkalmasságától, a .védett" vegyület oldhatóságára gyakorolt hatásától, az eltávolítás könnyűségétől és olyan más csoportok jelenlététől, amelyek hatással lehetnek annak használatára, például befolyásolják a szelektivitását, függ továbbá az eltávolítás lehetőségétől. Így például bizonyos reakcióknál szükséges vagy legalább kívánatos az aminocsoport és/vagy a karboxicsoport megvédése. A peptidszintézisre választott szintézisút megkívánhatja az egyik vagy a másik vagy mindkét védőcsoport eltávolítását annak érdekében, hogy további reakció váljék lehetővé a regenerált amino- vagy karboxicsoporton, például a védőcsoportok, amelyeket használtunk, reverzibilisek és a legtöbb esetben egymástól függetlenül eltávolíthatók. Ezenkívül a védőcsoport megválasztása valamely adott aminocsoport számára függ az aminocsoport szerepétől az általános reakciósorban. Aminocsoportot védő csoportként változó egyensúlyi állapotú, például könnyen eltávolítható védöcsoportokat kell használni. Ugyanez érvényes a karboxicsoportot védő csoportokra is. Ilyen csoportok ismertek a szakterületen és például a következő irodalmi helyeken vannak leírva: Bodansky et al., .Peptide Synthesis", 2. kiadás, John Wiley & Sons, N.Y. (1976); Greene, .Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, N.Y. (1981); McOmie, .Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, N.Y. (1973); és Sheppard, Comprehensive Organic Chemistry, The Synthesis and Reactions of Organic Compouns", Pergaman Press, N.Y. (1979), E. Hasiam kiadó, 23.6 rész, 321-339. oldal. Hagyományos amino- és karboxicsoportot védő csoportok ismertek a szakterületen. Aminocsoportok védelmére alkalmas védőcsoportok néhány képviselője a következő csoportok közül kerül ki: benzil-oxi-karbonil-csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aralkil-csoportok, így a benzil-, tritil—, benzhidril- és a 4-nitro-benzil-csoport; a benzilidéncsoport, ariltiocsoportok, így a feniltio-, nitro-feniltio- és a triklór-feniltio-csoport; foszforil-származékok, így a dimetil-foszforil- és az 0,0-dibenzil-foszforil-szirmazék; a trialkil-szilil-származékok, így a trimetil-szilil-származék, valamint más védőcsoportok, például azok, amelyek a 4 322 341. számú USA-beli szabadalmi leírásban vannak leírva. Az előnyös aminocsoportot védő csoport a benzil-oxi-karbonil-csoport. Ismeretesek olyan módszerek, amelyek alkalmasak az említett csoport helyettesítésére adott aminocsoporton. Az ilyen módszerek általában abban állnak, hogy a megfelelő aminovegyületet acilezzük benzil-oxi-karbonil-kloriddal (benzil-klór-formáttal) valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben, például vízben, metilén-kloridban, tetrahidrofurénban, valamely bázis (savmegkötő szer), például nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében, ha az oldószer víz. Abban az esetben pedig, ha valamely szerves oldószert használunk, akkor a reakciót tercier amin-vegyület, például 1-4 szénatomos trialkil-amin vagy piridin jelenlétében vitelezzük ki. Amennyiben vizes oldószer-rendszert alkalmazunk, akkor a reakcióelegy pH-ját körülbelül 8-10, előnyösen 9 értéken tartjuk. Más változatban, ha a reakcióban résztvevő anyag, például a vegyület egy védendő aminocsoportot tartalmaz, amely bázikus csoportokkal rendelkezik, akkor ez szolgálhat savmegkötő szerként. A CH3(CH2)nCO- általános képletü acilcsoportot a glutaminsavba (a 9-es számú vegyületben az A) reakcióvázlaton) szabványos acilezési reakciókkal visszük be oly módon, hogy a glutaminsavat megfelelő savkloriddal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
