200783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimulens hatású peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 200783 B 6 vagy -bromiddal reagáltatjuk a reakcióval szemben közömbös oldószerben. Az előnyös körülmények a reakciónál a vizes oldószer-rendszer, például vizes aceton, használata és egy 9,0-es pH fenntartása. A pH-t 8,5-9,0 értéken tartjuk alkalmas bázis, Így nátriumvagy kálium-hidroxid adagolásával. Nem vizes oldószereket ugyancsak használhatunk. Ilyen esetekben azonban valamely szerves bázist, előnyösen tercier amint, igy trietil-amint, N-metil-morfolint vagy piridint használunk bázisként. Az acilezést természetesen elvégezhetjük megfelelő savanhidriddel is (egyszerű és vegyes anhidriddel egyaránt) szabványos módszerek szerint. Abban az esetben, ha anhidridet használunk az acilezési lépéshez, akkor a vegyes anhidridek az előnyösek, amelyeket kis molekulasúlyú karbonsavból származtatunk le. Különösen előnyösek a karbonsav-szénsav-anhidridek. Az acilcsoport természete nem döntő jelentőségű a találmány szerinti eljárásnál, de a 2-7 szénatomos alkilcsoportok nagyon hasznosnak bizonyultak az eljárás kivitelezésénél. A CH3(CH2)5-CO- heptanoil-csoport különösen előnyös olyan (I) általános képletú vegyületek előállításánál, amelyeknél y értéke nulla vagy R egy hidantoin-részt képvisel. Az R1 változtatható csoport az (I) általános képletú vegyületekben nem kritikus, de legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportok használhatók. Kedvező reagensek az olyan vegyületek, emelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport. Karboxicsoportot védő csoportok a különböző észterek, így szilil-észterek, ide számítva a trialkil-szilil-észtereket, a trihalogén-szilil-észtereket és a halogén-alkil-szilil-észtereket. További észterek a hidrokarbil-észterek, igy az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, különösen a terc-butil-csoport, a benzil- és helyettesített benzil-észterek, a benzhidril- és tritilcsoport, a fenacil- és ftálimido-metil-észterek; bizonyos helyettesitett hidrokarbil-észterek, így a klór-metil-, 2,2,2- -triklór-etil-, cianometil-csoport, a tetrahidro-piranil-, metoxi-metil-, metiltio-metil-csoport, a védett karbazoil-csoport, igy a -CONH-NHR0 általános képletú csoport, amelyben R° valamely aminocsoportot védő csoport, igy benzil-oxi-karbonilcsoport és hasonlók, amelyek le vannak írva a 4 322 341. számú USA-beli szabadalmi leírásban. Az előnyös karboxicsoportot védő csoport az olyan -CONH-NHR0 általános képletú csoport, amelyben R° jelentése benzil-oxi-karboxil-csoport, az előnyös csoportra itt, mint benzil-oxi-karbonil-karbazidra hivatkozunk. Egy nagyon előnyös karboxicsoportot védő csoport a benzilcsoport. A védett amino- és karboxicsoportokat a szakterületen ismert módszerekkel alakíthatjuk át nem-védett amino- és karboxicsoportokká. A benzil-oxi-karbonil-csoportot és a benzilcsoportot, az amino- és karboxicsoportok számára előnyös védócsoportokat (a védett karbazoil-csoport részeként) katalitikus hidrogénezéssel palládium felett, előnyösen szénre felvitt palládium felett, távolitjuk el. Más változatban a védőcsoportokat trifluor-metán-szulfonsavval távolitjuk el trifluor-ecetsavban anizol jelenlétében az alkilezés visszaszorítása érdekében. Egy benzil-oxi-karbonil-karbazid védőcsoportnak a szelektív eltávolitásét mezo-diamino-pimelinsav-dibenzil-oxi-karbonil-karbazidról (3. példa szerinti termék) kényelmesen leucinaminopeptidáz (LAP) segítségével végezzük. A reakciót valamely vizes oldószerben, például viz és vízzel elegyíthető oldószer (úgy 1-4 szénatomos alkanol, tetrahidrofurán, dioxán) elegyében lúgos pH-nál, előnyösen 8-10 pH-tartományban, elsősorban 8,5 pH-nál, végezzük. Karboxicsoporiok aktiválását valamely adott reakció siettetése útján a szakterületen jól ismert módszerrel végezzük. Az A) reakcióvázlaton bemutatott reakciósorban anhidridek, különösen ciklusos anhidridek, és aktivált észterek, igy N-hidroxi-ftálimidböl és N-hidroxi-szukcinimidból leszármaztatott észterek használatát írjuk le, amelyek mindegyike a peptidszintézisnél került felhasználásra. Az A) reakcióvázlaton bemutatott reakciósorban a (2) és (6) képletú közbenső vegyületek alfa-helyettesített glicinrészeket tartalmaznak és kényelmesen átalakíthatok (3) és (7) képletú 2,5-oxazolidindion-származékokká (N-karboxi-anhidridek). Ezek az anhidridek elősegítik az ezt követő reakciókat, amelyeknek alávetjük a (3) és (7) képletú vegyületeket. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (2) és (6) képletú aminosav prekurzorokat PCls-tel vagy SOCk-vel reagáltatjuk. Az aktivált N-hidroxi-szukcinimid-észterek [például a (10) és (12) képletú vegyületek] elősegítik az ezt követő reakciókat az említett aktivált észtercsoportoknál. A szakterületen járatos szakember tudja, hogy más aktiváló csoportok szintén használhatók. Egy különösen értékes csoport az N-hidroxi-ftálimido-csoport, amely hasonló módon használható, mint az N-hidroxi-szukcinimido-csoport. Mindkét esetben valamely kapcsoló szert használunk az aktivált észter létesítésére. Ilyen kapcsoló szerek képviselői az 1-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonát, a diciklohexil-karbodiimid, az N,N’-karbonil-diimidazol, az N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid, etoxi-acetilén, a difenil-ketén és az N-etil-5-fenil-izoxazolin-3’-szulfonát. A reakciókörülmények, amelyeket ilyen kapcsoló szereknél használunk jól le vannak írva az irodalomban. Általában ezeket a reakcióval szemben közömbös oldószerben környezeti hőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban alkalmazzuk. A fent említett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
