200783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimulens hatású peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200783 B 2 A találmány tárgya eljárás új, peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek, és az azokat tartalmazó és fertőzésgátló gyógyszerkészítmények előállítására. A viszonylag új immunfarmakológia és g különösen ennek az a területe, amely az immunmodulációval foglalkozik, gyors ütemben fejlődik. A természetben előforduló vegyületek széles körét tanulmányozták, ide számítva a tetrapeptid-tuftsin-t is, amely kémiailag ^0 az NMl-fN^-L-treonil-L-lizilJ-L-prolilj-L-arginin vegyületnek felel meg. Az utóbbi időben nagy figyelmet szenteltek a szintetikus peptido-glikán-származékoknak, különösen a muramil-dipeptidekként ismert vegyületek- ^5 nek. Az immunomodulátorokként, különösen az immunstimulánsokként, tanulmányozott vegyületek széles tartománya van összefoglalva Dukar et al., Anno. Rep. Med. Chem., 14, 146-167 (1979), Lederer, J. Med. Chem., 23, 20 819-825 (1980) és J. Kralovec, Drugs of the Future, 8, 615-638 (1983) irodalmi helyeken. Immunstimuláns peptideket számos szabadalmi leírásban ismertetnek, amelyek közül néhánnyal a következőkben foglalkozunk: 25 L-alanil-alfa-glutársav-N-acil-dipeptideket írnak le a 3 024 355. számú NSZK-beli szabadalmi leírásban. ' D-alanil-L-glutamil-részeket vagy L-alanil-D-glutamíl részeket tartalmazó tetra- 30 vagy penta-peptideket ismertetnek a 2 053 231. számú brit és a 3 024 281. számú NSZK-beli szabadalmi leírásokban. N-acil-L-alanil-gamma-D-glutamil-tripeptid-származékok, amelyekben a C-véghelyzetű 35 aminosav lizin vagy diamino-pimelinsav, a 3 024 369. számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratban vannak leírva. N-laktil-alanil-, glutamil-, diamino-pimelil— és karboxi-metil-amino-komponensekből 40 álló laktil-tetrapeptideket írnak le az EP-11 283. számú európai szabadalmi leírásban. Immunstimuláns hatású (A) általános képletnek megfelelő polipeptideket, amelyekben R1 hidrogénatom vagy acilcsoport, R2 45 többek között hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport vagy benzilcsoport, R3 és R4 mindegyike hidrogénatom, karboxicsoport vagy -CONR7Rs általános képletű csoport, amelyben R7 hidrogén- 50 atom vagy adott esetben hidroxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, míg R8 mono vagy dikarboxi-rövidszénláncú-alkilcsoport; R5 hidrogénatom vagy karboxicsoport azzal a kikötéssel, hogy amennyiben 55 R4 és R5 egyike hidrogénatom, akkor a másika karboxicsoport vagy -CONR’R8 általános képletű csoport; R6 hidrogénatom, m értéke 1-3 szám és n értéke 0-2 szám, ismertetnek és ezek olyan származékait Írják le, amelyek- 60 ben a karboxi- és az aminocsoport védve van, a 4 311 640. és a 4 322 341 számú USA-beli szabadalmi leírásban, valamint a 25 482, az 50 856, az 51 812, az 53 388, az 55 846 és az 57 419 számú európai szabadalmi leírásban. A szakterületen ismert polipeptidek egyike sem rendelkezik olyan heterociklussal, amely aminosav-részt tartalmaz, abban a helyzetben, amelyet a változtatható R4 szubsztituens foglal el az (A) általános képletbe. Kitaura és munkatársai a J. Med. Chem., 25, 335-337. (1982) irodalmi helyen az N2- -(gamma-D-glutamil)-mezo-2(L),2(D)-diamino-pimelinsavat említik, mint olyan minimál-szerkezetet, amely képes elősegíteni olyan (A) általános képletű vegyület biológiai reakció-jellemzőjét, amelyben n értéke 1, míg R1 jelentése CH3CH(OH)-CO-csoport, R2 jelentése CHs csoport, R3 és R5 mindegyike -COOH csoport, R4 jelentése -CONHCH2COOH csoport és R6 hidrogénatom. Az (A) általános képletű vegyületek FK-156 vegyületekként ismertek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. Ezek az új vegyületek hatásos immunstimulátorok vagy immunomodúlátorok és fertőzésgétló hatású anyagok. Ebben a képletben R valamely kívánt esetben helyettesített i) 5- vagy 6-tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, ii) 5- vagy 6 tagú, két nitrogénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, v iii) tiazolilcsoport, iv) morfolinocsoport; amelyekben a helyettesítők metil-, 0x0-, karboxi- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok, R1 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, x értéke 0 vagy 1-4 szám, és y értéke 0 vagy 1 szám, azzal a megszorítással, hogy amennyiben y értéke 0, akkor a heterociklusos rész N-atomja kapcsolódik a peptid CO-csoportjához. Az aminosav-részeknek, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket felépítik, a konfigurációja jelentős e vegyületek farmakológiái hatása szempontjából. A legnagyobb hatást azoknál az (I) általános képletű vegyületeknél tapasztaltuk, amelyeknek a sztereokémiáját a képletben jelöltük. A sztereokémiái felépítést a természetes aminosavakhoz hasonlóan D- és L-betűkkel jelöltük. Az előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R jelentése olyan 5- vagy 6-tagú heterociklusos rész, amely két N-atomot tartalmaz, vagy morfolinocsoport, és azok a vegyületek, amelyekben y értéke 1, x értéke 1-4 szám és R1 hidrogénatom. Előnyösek főként azok a vegyületek, amelyekben y értéke 1, x értéke 1-4, R1 hidrogénatom és R valamely helyettesített heterociklusos rész. Különösen előnyösek azok az (I) általános 3
