200781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinom-N-[foszfono-metil]-észterek előállítására
7 HU 200781 B 8 A. A foszfono-amid előállítása 277 mg (0,676 mmól) N-(2-etil-3-hidroxi- 4-be nzoil-valeril)-4-(metoxi-kar borul)-tiazolidin-2-tion és 216 mg (0,676 mmól [2-(trimetil-szilil)-etil]-alfa-(dimetil-foszfono)-glicinát 2 ml száraz acetonitrilben készült oldatához 20 mg (dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott sárga olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 75% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 254 mg (70% termelés) képletű foszfono-metil-amidot kapunk. B. Azetidionná történő ciklizálás 245 mg (0,473 mmól) fent előállított amid és 248 mg (0,946 mmól) trifenil-foszfin (2 ekvivalens) 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához injekcióstű segitségével 1 óra alatt 191 mg (0,946 mmól) diizopropil-azo-dikarboxilát 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 12 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot radiális kromatográfia segitségével szilikagélen, 75% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazáséval tisztítjuk. A címbeli azetidinont kapjuk, amely trifenil-foszfin-oxid szennyezést tartalmaz. A terméket gyorskromatográfia segítségével 75% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazáséval tovább tisztítjuk. A tisztított terméket dietiléterrel eldolgozzuk. A (XX) képletű vegyületet kapjuk. NMR (200 MHz, CDCb): & 0,04 (s, 9H), 0,99 (t, 2H), 1,24 (t, 3H), 1,70-2,00 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,55 (t, 2H), 3,82 (m, 6H), 4,25 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,31 (s, 5H). 4. példa [2-(Trimetil-szilil)-etil]-alfa-(dimetil-foszfono)-[3béta-etil-4béta-(2-hidroxi-etil)-azetidin--2-on-l-il]-acetát A 3. példa szerinti eljárással előállított 4béta-(2-benzoil-etil)-azetidinont az alábbi eljárással debenzilezzük. 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor 95%-os etanolban készült szuszpenzióját elóhidrogénezzük, majd 125 mg 3. példában előállított azetidinon 5 ml etanolban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 12 óráig hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segitségével szilikagélen, etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 48 mg (47% termelés) címbeli világos olajos terméket kapunk. IR (film): 3440, 2955, 1755, 1735, 1250, 1040, 855 és 835 cm'1 NMR (200 MHz, CDCb): é 0,06 (s, 9H), 1,04 (m, 5H), 1,60-2,10 (m, 3H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,88 (m, 8H), 4,29 (m, 2H), 5,10 (d, J = 24Hz, 1H). 5. példa [2-(Trimetil-szilil)-etil ]-alfa-(dimetil-foszfono)-[3béta-etil-4béta-(íormil-metil)-azetidin--2-on~l-il]-acetát 28 mg (0,128 mmól) piridinium-klorokromát és 140 mg semleges aluminiumoxid elegyét 10 percig 2 ml száraz diklórmetánnal keverjük, majd 10 °C-on a narancssárga szuszpenzióhoz 35 mg 4. példában előállított (0,085 mmól) 4-(2-hidroxi-etil)-azetidion 2 ml száraz diklórmetánban készült oldatét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegy a reakció előrehaladásával sötétbarna színűvé válik. Az elégyet 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml dietilétert adunk hozzá és szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük. A szűrólepényt etilacetáttal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. 24 mg (63% termelés) címbeli olajos aldehidet kapunk. JNMR (200 MHz, CDCb): S 0,01 (s, 9H), 1,06 (m, 3H), 1,60-2,00 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 3,85 (m, 7H), 4,30 (m, 2H), 5,10 (d, J = 24Hz, 1H), 9,82 (d, 111). 6. példa [2-(Trimetil-szilil)-etil]-6alfa-etil-l-karba(detla)-2-peném-3-karboxilát A példában bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított azetidinon penémmé történő átalakítási eljárást. 1,5 mg (0,063 mmól) 6%-os nátriumhidrid diszpenziót hexánnal mossuk, majd -20 °C-ra hűtünk. 10 mg 5. példában előállított azetidinon 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát hozzáadjuk a mosott nétriumhidridhez. A reakcióelegyet hagyjuk 30 perc alatt szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 6 óráig keverjük, majd szilikagélen 25% etilacetát tartalmú hexán mosófolyadék alkalmazásával leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a termék penémet gyorskromatográfia segítségével, 25% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tovább tisztítjuk. 2 mg címbeli penémet kapunk. IR: 2960, 2930, 2860, 1770-1780, 1730, 1250, 860 és 835 cm-1. NMR (200 MHz, CDCb): & 0,90-1,10 (m, 2H), 1,08 (dt, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 6,42 (m, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
