200781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinom-N-[foszfono-metil]-észterek előállítására

9

HU 200781 B

10

7. példa

(p-Niti'o-benzil)-alfa-(dimetil-foszfono)-alfa-(3aUa-etil-4 béta-)2- ( dimetil)-2,3- dimetil-bután-2-il(-szililoxi)-etil(-azetidin-2-on-l-il)- 5 -acetát

450 mg (0,97 mmól) N-(2-etil-3-hidroxi-4-)dimetil-(2,3-dimetil-bután-2-il)-6zililoxi[-valeril-4-(metoxi-karbonil)-tiazolidin]-2-ti- 10 on, 164 mg (1,2 mmól) hidroxi-benzotriazol (HBT) és 76 mg (0,97 mmól) piridin 0,5 ml száraz acetonitrilben készült oldatát 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 387 mg (1,21 mmól) (p-nitro-benzil)-alfa-(dimetil- 15 -foszfono)-amino-acetát és néhány kristály dimetil-azo-dikarboxilát 0,5 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk hozzá. A reakció előrehaladásával a sárga szín eltűnik és csapadék válik ki. 48 óra múlva a reakcióelegyet etil- 20 acetáttal hígítjuk, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és nátrium szulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradék olajos anyagot kromatográfia segítségével szilikagé- 25 len gradiens 50%-etilacetát/hexán-100% etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk.

144 mg (22% termelés) világossárga olajos béta-hidroxi-alfa-foszfono-araidot kapunk. A diasztereoizomerek aránya körülbelül 1:1. 30

IR 3410, 3270, 2955, 2870, 1750, 1670,

(széles), 1520, 1345, 1250, 1030, (széles),

830 cm'1.

NMR (200 MHz, CDCb): á 0,09 (s, 6H),

0,82 (s, 6H), 0,89 (d, J = 7,5HZ, 6H), 1,05 (m, 35

3H), 1,50-1,90 (m, 5H), 2,30 (m, 1H), 3,74 (d,

3H), 3,80 (d, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,98 (m, 2H),

5,15-5,50 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,54 (d, J =

= 8,6Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,6Hz, 2H).

A béta-hidroxi-alfa-foszfono-amidot a 40 találmány szerinti eljárással ciklizáljuk és a címbeli vegyületet kapjuk.

IR (film): 2950, 1745, 1520, 1380, 1245, 1050, 850 cm*1.

NMR (200 MHz, CDCb): delta 0,04 (s, 6H), 45

0,78 (s, 6H), 0,83 (d, J = 6,9Hz, 6H), 1,00 (t,

J = 7,5Hz, 3H), 1,5-1,8 (m, 5H), 2,9 (m, 1H),

3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 7H), 5,1 (d, JPh = 24Hz,

1H), 5,25 (d, J = 13Hz, 1H), 5,34 (d, J = 13Hz,

1H), 7,55 (d, J = 8Hz, 2H) és 8,22 (d, J = 50 = 8Hz, 2H).

Tómegspektrum: m/e

C26H43Nz09SiP-re számított: 586, mért: (Cl) 587 (M* + 1).

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (IA) általános képletű vegyület előállítására, ahol az általános képlet- 60 ben

Rí jelentése hidrogénatom vagy 4,5-difenil-4-on-4-oxazolinil-csoport;

R° jelentése, amennyiben R4 jelentése 4,5— -difenil-4-on-4-oxazolinil-csoport, hidrogénatom vagy, amennyiben R4 jelentése hidrogénatom cC-1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos

alkilcsoport, benziloxi-(l-4 szénatoraos)-alkilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, tri—(1—6 szénatomos )-alkil-szililoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, formil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport;

R2 jelentése tri-(l-4 szénatomos alkil)-szilil—(1—4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil- vagy p-nitro-benzilcsoport, és

Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű /j-hidroxi-foszfonil-metil-amidot ahol R°, R4, Rí, Rz és R3 a tárgyi körben megadott - ciklizálunk és

i) kívánt esetben a termékben található védócsoportokat eltávolítjuk, vagy

ii) kívánt esetben egy keletkezett Rí helyén hidroxi-alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket oxidálunk olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí formil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R4 jelentése hidrogénatom és R° jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyület előállításéra, ahol az általános képletben Rí jelentése 2- -benziloxi-etil-csoport, 2-hidroxi-etü-cBoport

vagy 2-formil-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (XXI) képletű vegyület előállításéra, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (XXII) képletű vegyület előállításéra, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizációt trifenil-foszfin és egy di—{1—3 szénatomos)-alkil-azo-dikarboxilát segítségével hajtjuk végre.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal

jellemezve, hogy a ciklizálást trifenil-foszfin és diizopropil-azo-dikarboxilát segítségével hajtjuk végre.

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - - A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4954 - KJK

90.3260.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató

7