200781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinom-N-[foszfono-metil]-észterek előállítására
5 HU 200781 B 6 1. példa f2-(TrimetiI-sziliI)-etiI]-alfa-(dimetil-foszfo-no)3béta-(4,5-difenil-4-oxazolin~2-on-3-il)--4béta(metil-azetidin~2-on-l-il)-acetÁt A. A foszfono-amid előállítása 212 mg (0,407 mmól) Ox-védett L-treonin, 130 mg (0,407 mmól) [2-(trimetil-szilil)-etil]-alfa-(dimeti]-foszfono)-glicinét és 69 mg (0,509 mmól) hidroxi-benzotriazol 3 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 °C-ra hűtjük és 105 mg (0,509 mmól) diciklohexil-karbodiimid diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük hozzá 30 perc alatt. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 12 óra után az oldhatatlan csapadék diciklohexil-karbamidot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 ml benzolban oldjuk, az oldatot leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 0,5 n citrorasavoldattal, majd telitett sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk s vákuumban bepároljuk. A nyersterméket radiális kromatográfia segítségével a szilikagélen, 75% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 110 mg (52X termelés) N-Ox-védett-L-treonin-foszfono-amidot kapunk. IR (film): 3390, 3250, 2975, 1738, 1685, 1250,’ 1035, 865, 750 és 675 cm'1 NMR (CDCb): 6 0,03 (s, 9H), 0,05 (t, 2H), 1,07 (m, 2H), 1,28 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,23 (m, LH), 7,22 (s, 5H), 7,55 (m, 5H), 7,92 (m, 1H), 8,09 (m, 1H). B. A foszfono-amid ciklizálása 260 mg (0,442 mmól) foszfono-amid, és 174 mg (0,663 mmól) (1,5 ekvivalens) trifenil-foszfin elegyét 4 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz keverés közben 134 mg (0,663 mmól) diizopropil-azodikarboxilát 4 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük, injekcióstű segítségével. A reakcíóelegyet 6 óráig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével szilikagélen, gradiens 50% etilacetát/hexán-100% etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 61 mg (25% termelés) címbeli azetidinont kapunk. IR (CHCb): cm*1 2960, 1740, 1250, 1060 és 840 NMR (200 MHz, CDCb): á 0,03 (m, 9H), 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 3,82-3,95 (m, 8H), 4,25 (m, 2H), 4,92 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 7,22 (s, 5H), 7,43 (m, 5H), 7,57 (m, 5H). 2. példa Metil-alfa-{dietil-foszfono)-(3béta-)4,5-difenil-4-oxazolin-2-on-3-il (-azé tidin-2-on -1 -ilj-acetát A. A foszfonometil amid előállítása 247 mg (0,488 mmól) Ox-védett-szerin-diciklohexilamin só, 110 mg (0,488 mmól) metil-amino-(dietil-foszfono)-acetát és 82 mg (0,610 mmól) N-hidroxi-benzotiazol 5 ml diklórmetánban készült elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten kis részletekben 258 mg (0,610 mmól) l-ciklohexil-3-(morfolino-etil )-karbodiimid- meta-p-toluolszulf onátot adunk. A reakcíóelegyet 12 óráig keverjük, majd 10 ml diklórmetánnal hígítjuk és 0,18 mólos kénsavval, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfonáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket radiális kromatográfia segítségével szilikagélen 5% metanol tartalmú diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 130 mg (50% termelés) diasztereomer keverék hidroxi-foszfono-metil-amidot kapunk. IR (film): cm'1 3330, 2930, 2860, 1760, 1750, 1680, 1625, 1250, 1025, és 660. NMR (200 MHz, CDCb): í 8,00 (széles d, 1H, 7,50 (m, 5H), 7,15 (s, 5H), 5,14 (d, 1H), 4,10-4,30 (m, 6H), 3,78 (s, 3H) 1,25 (m, 6H). MS: 533 (M + 1) B. ciklizálás 50 mg (0,094 mmól) fent előállított hidroxi-amid és 30 mg (0,115 mmól)trifenil-foszfin 1 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát körülbelül 0 °C-ra hütjük, majd 33 mg (0,115 mmól) dimetil-azodikarboxilát 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk lassan a kevert elegyhez. A reakcíóelegyet 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével szilikagélen 50% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 20 mg (42% termelés) diasztereomer keverék címbeli azetidinont kapunk. IR (film): cm'1 2980, 2920, 1765, 1750, 1390, 1250, 1020, 740 és 590. NMR (200 MHz): <S 7,40-7,70 (m, 5H), 7,15 (s, 9H), 5,10 (d, J = 22Hz, 1H), 4,98 (d, J = 23Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,10-4,40 (m, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 1,30-1,55 (m, 6H), MS: 515 (M + 1) 3. példa [2-(Trimetil-szilil)-etil ]-alfa- (dimetil-foszfono)-[3alfa-etil-4béta-(2-benziloxi-etil)-azeti-din-2-on-l-il]-acetát 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
