200781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinom-N-[foszfono-metil]-észterek előállítására
3 HU 200781 B 4 Rí jelentése lehet 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-propil-, 2-formil-etil-, 3-formil-propil-, és hasonló csoport. Mint fent leírtuk, amennyiben Rí jelentése hidroxilcsoport, az eljárást előnyösen ezeket a csoportokat védőcsoporttal ellátva végezzük. Alkalmas hidroxilcsoport védócsoport például a benzil-, a 2-(trimetil-szilil)-etil-, a 2-(terc-butil-dimetil-szilil)-etil-, a trimetil-szílil-csoport, vagy más, szokásos hidroxilcsoport védócsoportok. A (Vili) általános képletű oC-foszfono-acetát-csoport az (1A) és (II) általános képletekben lehet például metil-oC-(dimetil-foszfono)-acetát-csoport (R3 és R2 jelentése metilcsoport), benzil-oC-(dietil-foszfono)-acetát-csoport (R3 jelentése etilcsoport, R2 jelentése metilcsoport), [2-(terc-butil-dimetil-szilil)-etil]-cí-(dietil-foszfono)-acetát-csoport IR3 jelentése etilcsoport, R2 jelentése 2-(terc-butil-dimetil-szilil)-etil-csoport], (p-nitrobenzil)—oC— (dimetil-foszfono)-acetát-csoport (R3 jelentése metilcsoport, R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport) és hasonló csoportok. A (II) általános képletű béta-hidroxi-foszfono-amidok ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése védett aminocsoport, az alfa-(védett-amino)-béta-hidroxi-sav és a (III) általános képletű amino-foszfono-acetát kapcsolási reakciójával állíthatók elő. Az amidképzési kapcsolási reakciót például a savból aktív észtert képezve, majd az aktív észtert az amino-foszfono-acetáttal reagáltatva hajthatjuk végre. Például a béta-hidroxi-savat az amino-foszfono-acetáttal, hidroxi-benzotriazollal (HBT) és diciklohexil-karbodiimiddel ■ (DCC) elegyítjük és aktiv HBT észtep-t képezünk, amely azután az amint acilezi és (II) általános képletű termék keletkezik. MáB diimid dehidratálószerek és máB aktiv észter csoportok is alkalmazhatók a kapcsolási reakcióban. Például l-ciklohexil-3-r - (morfolino-etil )-kar bodiimid-meta-p-toluol-szulfonátot is alkalmazhatunk a hidroxi-benzotriazollal. N-hidroxi-szukcinimido-észterek vagy N-hidroxi-ftálimid-észterek is alkalmazhatók az amin és a sav kapcsolási reakciójában. A (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom és R° jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, a (III) általános képletű amino-foszfono-acetátot a (IX) általános képletű királis béta-hidroxi-N-acil-tiazolidin-2-tionnal reagáltatva állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen acetonitrilban katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) jelenlétében szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten hajthatjuk végre. Például a (IX) általános képletű N-acil-tiazolidin-2-tiont, ahol R° jelentése etilcsoport és R1 jelentése metil-tioacetát-csoport (-CH2- -C/O/SCH3), benzil-alfa-(dietil-foszfono)-amino-acetáttal reagáltatva a (Ila) képletű vegyületet állíthatjuk elő. A királis N-acil-tiazolidin-2-on kiindulási anyagokat Miller a kapcsolódó 4 745 201 számú USA-beli 1985. szept. 25-én benyújtott szabadalmi leírásában, valamint Hsiao, C.'N., Ashburn, S. P., Miller, Yl. J,, Tetrahedron Letters, 1985, 26, 4885,- és Hsiao, C.-N., Liu, L., Müler, M. J:, J. Org. Chem.,'1987, 52, 2201 közleményeikben leirt eljárásokkal állíthatjuk elő. Az amino-foszfono-acetátok lehetnek például etil-alfa-(dimetil-foszfono)-amino-acetát, t-butil-alfa-(dibenzil-foszfono)-amino-acetát, benzil-alfa-(dietil-foszfono)-amino-acetát, (p-metoxi-benzil)-alfa-(difenil-foszfono)-amino-acetát, (difenil-metil)-alfa-(dibutil-foszfono)-amino-acetát, (p-nitro-benzil-)-alfa-[di-(4-klór-benzil)-foszfono]-amino-acetát, és hasonló amino-acetátok. A találmány szerinti eljárással előállított (IA) általános képletű azetidinonok alkalmas közbenső termékei a kondenzált gyűrűs biciklusos béta-laktám antibakteriális szerek mint például a karbapenémek és karbacefémek szintézisének. Például az (IB) általános képletű azetidinon, ahol R° jelentése etilcsoport és Rí jelentése 2-benziloxi-etil-csoport, aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel debenzilezhetó és a megfelelő (X) általános képletű vegyület állítható elő. A (X) általános képletű alkoholt a megfelelő (XI) általános képletű 4-béta-formil-metil-vegyületté oxidálhatjuk piridinium-klorokromát és semleges alumínium-oxid alkalmazásával. A (XI) általános képletű aldehidet inert száraz oldószerben, például tetrahidrofuránban, bázissal, például nátriumhidriddel reagáltathatjuk és a (XII) általános képletű decyste-amino-PS-5-észtert állíthatjuk elő. A fenti 4-béta-formil-metil-azetidinon PS-5 vegyületté is átalakítható. Az aldehidet először ismert eljárásokkal 2-(védett-amino)-etil-merkaptánnal tioészterró alakítjuk, majd ezt bázissal, mint például nátriumhidriddel, az alábbiak szerint a (XIV) karbapenémmé ciklizáljuk. Hasonló eljárás szerint 1-karbacefém vegyületek állíthatók elő az (I) általános képletű azetidinonból, ahol Rí jelentése a (XIX) általános képletű csoport. Például az (IC) általános képletű 3-béta-Ox-4-béta-(2-)metiltio-karbonil(-etil)-szubsztituált azetidinont bázissal mint például nátriumhidriddel reagáltatjuk és a (XV) általános képletű 6-béta-(védett-amino)-3-metiltio-l-karba-3-cefém-észtert állítjuk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
