200781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinom-N-[foszfono-metil]-észterek előállítására
1 HU 200781 B 2 A találmány tárgya eljárás béta-laktám antibiotikumok előállítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás azetidin-2-onok előállítására, amelyek a gyűrű riitrogénatomján alfa-(dialkil vagy diaril-foszfono)-karboximetil-csoporttal szubsztituáltak, amely vegyületek baktériumellenes szerként, valamint biciklu60s baktériumellenes szerek elöállításának közbenső termékeként alkalmazhatók. A monociklusos béta-laktám antibiotikumok, a karbacefémek éB karbapenémek felfedezése óta igen aktiv munkát végeztek ezeknek a vegyületeknek a szintetizálására. A szintézis kulcslépése gyakran a négyatomos béta-laktám gyűrű kialakítása. A 4 595 532 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban N-l(dietoxi-karbonil)-metil)-szubsztituált azetidinonok és észtereik szintézisét Írták le, amelynek során a dietilamino-malonátból és béta-hidroxi-savakból képzett béta -hidroxi-amidok ciklizálásával állították elő a vegyületeket. A találmány tárgya eljárás az (IA) általános képletű l-(foszfono-metil)-azetidinonok előállítására, ahol az általános képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 4,5-difenil-4-on-4-oxazolinil-csoport; R° jelentése, amennyiben Rí jelentése 4,5--difenil-4-on-4-oxazolinil-csoport, hidrogénatom vagy amennyiben Rí jelentése -hidrogénatom oC-1-4 szénatomszámú alkilc söpört; Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benziloxi-(l-4 szénatomos )-alkilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, tri-(l-6 szénatomos )-alkil-szilíloxi-(l-4 szénatomos, alkil)— isoport vagy formil-(l-4 szénatomos )-alkilcsoport; R2 jelentése tri-(l-4 szénatomos alkil)-szilil-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil- vagy p-nitro-benzilcsoport, és Rj jelentése 1-4 Bzénatomszámú alkilcsoport. Az eljárás során egy (II) általános képletű béta-hidroxi-(foszfono-metil)-amidot, ahol az általános képletben, R°, Rí, Rí, Rz és R3 jelentése a fent megadott, ciklizálunk és kívánt esetben a termékben lévő bármely védőcsoportot eltávolítjuk, vagy kívánt esetben az Ri-ben lévő HO-alkil-csoportot oxidációval formil-alkil-csoporttá alakítjuk. A reakciót előnyösen inert oldószerben, vízmentes körülmények között hajtjuk végre trifenil-foszfin és dí(—1—3 szénatomszámú alkil)-azo~dikarboxilát ekvimoláris elegyének alkalmazásával és (IA) általános képletű aze£idinon-2 vegyületet óllitunk elő. Az eljárást előnyösen 0 °C-45 °C közötti, különösen előnyösen 20 °C-30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az eljárásban alkalmazható inert oldószerek a szokásosan alkalmazott aprotikus oldószerek lehetnek, mint például dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán és 1,2-dietoxi-etán, nitrilek, mint például acetonitríl és halogénezett szénhidrogének, mint például diklórmetan, etilén-diklorid vagy triklóretán. Előnyösen alkalmazható oldószer a tetrahidrofurán. Az eljárásban alkalmazható di—(1—3 szénatomszámú alkil)-azo-dikarboxilátok a dimetil-azo-dikarboxilát (DMAD), a dietil-azo-dikarboxilát (DEAD), a dipropil-azo-dikarboxilát (DPAD) és a diizopropil-azo-dikarboxilit (DIÁD). Az előnyösen alkalmazható reagens a DIÁD. A trif enil-foszfin: dialkil-azo-dikarboxilát ciklizálási reagenst a (II) általános képletű béta-hidroxi-(foszfono-metil)-amidra vonatkoztatva körülbelül 0,5;l-kőrülbelül 10:1 mólarányban alkalmazhatjuk. Az előnyösen alkalmazott mólarány körülbelül 1,5:1 és körülbelül 2,5:1 közötti. A legjobb béta-laktám termék termelést körülbelül 2,5:1 mólarány alkalmazásával érhetjük el. Mint fent leírtuk a béta-hidroxilcsoporttól eltérő szabad hidroxilcsoportokat a (II) általános képletű vegyületben kívánatosán az eljárás során vé dócsoporttal kell ellátni. A védőcsoportot nem tartalmazó hidroxilcsoportok ugyancsak reakcióba léphetnek és nem kívánt melléktermék keletkezhet a ciklizációs reakció helyett. Az eljárásban alkalmazható védócsoportokat az alábbiakban ismertetjük. A hidroxilcsoportok és kárboxilcsoportok védőcsoportjaként alkalmazható a benzilcsoport és a p-metoxi-benzil-csoport, például abban az esetben, amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, és Rí hidroxicsoportot tartalmaz. Az eljárást előnyösen úgy v igezzük, hogy a (II) általános képle :ű vegyület inert oldószerben készített oldatához először a trifenil-foszfint, majd ezt követően a dialkil-azo-dikarboxilátot adagoljuk. Ez utóbbi reagenst inert oldószerben készített oldat formájában adagolhatjuk, ahol az inert oldószer előnyösen a (II) általános képletű vegyület oldására alkalmazott oldószerrel megegyező. Más eljárás szerint a trifenil-foszfint és a dialkil-azo-dikarboxilátot inert oldószerben előzetesen elegyítjük, és ezt az oldatot adagoljuk a (II) általános képletű vegyület oldatához. A trifenil-foszfin és a díalkíl-azo-dikarboxilát komplexet képezhet, amely mint ciklizáló reagens alkalmazható. A reakció előrehaladása vékonyréteg-kroraatogréfia segítségével követhető, és amennyiben szükséges, további reagenst adagolhatunk a reakcióelegyhez, hogy a 0- -laktámmá történő átalakulást teljessé tegyük. Az (IA) általános képletű terméket a reakcióelegyből a szokásosan alkalmazott eljárásokkal izolálhatjuk. Például az oldószert elpárologtathatjuk és a nyersterméket szilikagélen kromatográfia segítségével tisztíthatjuk. Az .1-4 szénatomszámú alkilcsoport" alatt metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és szek-butil-csoportot értünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
