200778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15

HU 200778 B

16

b) 7ß-[Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- -metoxiiminoacetamidoJ-3-(4-dimetilaminoszulfonil-l-metilpiperazinium)~metil-3-cefém-4-karboxilát

Az le) példa analógiájára 0,9 g 5a) példa szerinti terméket 0,55 g Z-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi]-iminoecetsavval reagál tatunk. Termelés a HP 20-as abszorbeáló gyantán történő kromatografálás után 0,45 g. Hl-NMR (DsDMSO): é(ppm) = 9,59 (l)d, J =

= 7 Hz, 6,24 (2)bs,

6,74 (l)s, 5,67

(l)dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,13 (l)d, J = 5 Hz, 5,14 (1) bd, J = 13 Hz,

4,03 (1) bd, J =

= 13 Hz, 3,84 (3)s, 3,81 (l)d, J =

= 18 Hz, 3,20-3,60 (9)m, 3,04 (3)s, 2,82

(6)s.

6. példa

aj 7-Amino-3-(4-acetail-l-metilpipei-azinium)-metil-3-cefém-4-karboxilét

Az la) példa analógiájára 9,4 g 3-acetoximetil-7ű-fenilacetamido-3-cefém-4-karboxilátot 34 g l-acetil-4-metil-piperazinnal reagáltatunk. Az éterből kicsapott nyerstermék HP 20 abszorbeáló gyantán történő kromatografálása után 7,5 g 3-(4-acetil-l-metil-piperazinium)-metil-7fl-fenilacetamido-3-cefém-4- -karboxilátot kapunk, amelyet az lb) példa szerint penicillin-G-acilázzal hasítunk. Termelés 3,2 g (x HCl x H2O).

Hl-NMR (D2O): á(ppm) = 5,31 (l)d, J = 5 Hz,

5,08 (l)d, J = 5 Hz, 4,80 (l)d, J =

= 13 Hz, 4,10 (l)d, J = 13 Hz, 3,20-4,00 -(10)m, 3,05 (3)s,

2.03 {3)s.

b) 7ß-[Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-minoacetamido]-3-(4-acetil-l-metil~pi-perazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát

Az le) példa szerint 1,59 g 6a) példa

szerinti terméket 1,24 g Z-2-(2-aminotiazol-4--il)-2-metoxiiminoecetsavval reagáltatunk. Termelés HP 20-as abszorbeáló gyantán kromatografálva 0,8 g.

1H-NMR (DsDMSO): á(ppm) = 9,61 (l)d, J =

= 7 Hz, 7,26 (2)bs,

6,75 (l)s, 5,69

(l)dd, J = 7 Hz,

J = 5 Hz, 5,16 (l)d, J = 5 Hz, 5,15

(l)bd, J = 13 Hz,

4.03 (l)bd, J =

= 13 Hz, 3,86 (3)s,

3,2-4,0 (10)m, 3,07

(3)s, 2,07 (3)s.

7. példa

a) 7-A mino-3- (4-terc-bu toxikarbonil-1- -metilpiperazinium)-metil-3-cefém-4- -karboxilét

Az la) példa szerint 9,4 g 3-acetoximetil-7/3-fenilacetamido-3-cefém-4-karboxilátot 48 g l-metil-4-terc-butoxi-karbonilpiperazinnal reagáltatunk. A nyersterméket közvetlenül az lb) példa analógiájára hasítjuk penicillin-G-acilázzal. Termelés 1,9 g x HCl x H2O. LH-NMR (D2O): S(ppm) = 5,29 (l)d, J = 5 Hz,

5,06 (l)d, J = 5 Hz, 4,64 (l)d, J =

= 13 Hz, 4,00 (l)d, J = 13 Hz, 3,75-4,00 (3)m, 3,20-3,55

(7)m, 2,98 (3)s, 1,32 (9)s.

b) 7ß-[Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-terc-butoxikarbonil-l-metilpiperazinium)-metil-3-cefém-4- karboxilát

Az le) példa szerint 0,85 g 7a) példa

szerinti terméket 0,52 g Z-2-(2-aminotiazol-4--il)-2-metoxiiminoecetsavval reagáltatunk. HP-20-as abszorbeáló gyantán történő kromatografálás után a termelés 0,2 g.

‘H-NMR (Ds-DMSO): é(ppra) = 9,64 (l)d,

J = 7Hz, 7,30 (2)bs,

6,77 (1) s, 5,70

(l)dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,17 (l)d, J = 5 Hz, 5,14 {1) b d, J = 13 Hz,

4,03 (1) bd, J =

= 13 Hz, 3,87 (3)s, 3,24-3,95 (10)m,

3,05 (3)s, 1,45 (9)s.

8. példa

a) 7-Amino-3-[4-( 3-hidroxipropil)-lmetilpiperazinium]-metil-3-cefém-4-karboxilát

Az la) példa analógiájára 4,68 g 3-acetoximetil-7/3-fenilacetamido-3-cefém-4-kar bonsavat 19 g 4-(3-hidroxipropil)-l-metil-piperazinnal reagáltatunk. A terméket acetonból kicsapjuk és az lb) példa analógiájára közvetlenül hasítjuk penicillin-G-acilázzal, majd feldolgozzuk. Termelés 2,3 g (x HCl x H2O).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10