200778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

HU 200778 B

14

b) 7ß-[Z-2-(aminotiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(4-metilszulfonil-l-metil-piperazinium)-metil-3-cefém-4- -karboxilát

Az le) példa analógiájára 0,5 g 2a) példa szerinti terméket 0,34 g Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoecetsavval reagáltatunk. Adszorbeáló HP 20 gyantán kromatografálva a termelés 0,56 g.

‘H-NMR (Ds-DMSO): ó(ppm) = 9,55 {l)d, J =

= 7 Hz, 7,25 (2)bs,

6,73 (1 )s, 5,66

(l)dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,13 (l)d, J = 5 Hz, 5,14 (l)bd, J = 13 Hz,

4,06 (l)bd, J = 13 Hz, 3,83 (3)s,

3,26 (3)s, 3,20-4,00 (10)m, 3,04 (3)s.

3. példa

a) 7-Amino-3- (4-for mii- 1-nie til-piperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát

Az la) példa analógiájára 4,68 g 3-acetoximetil-70-fenilacetamido- 3-cefém-4-kar bonsavat 15 g 4-formil-l-metil-piperazinnal reagáltatunk. A terméket acetonból kicsapjuk és az lb) példa analógiájára közvetlenül hasítjuk penicillin-G-acilázzal és a terméket feldolgozzuk. Termelés 1,2 g (x HCl x H2O). ‘H-NMR (DzO): 6(ppm) = 8,02 (l)s, 5,38 (l)d,

J = 5 Hz, 5,15 (l)d, J r 5 Hz, 4,78 (l)d, J = 13 Hz, 4,14

(2) d, J = 13 Hz,

3,70/-3,98 I3)m,

3,30-3,64 (6)m, 3,13

(3) s.

bl 7ß-[Z-2-(2-aminotiazol-l-il)-2--metoxi-iminoacetamido]-3-(4-formil-l-metil-piperazinium)-metil-3-cefém-4- -karboxilát

Az le) példa analógiájára 0,6 g 3a) példa szerinti terméket 0,47 g Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoecetsavval reagáltatunk. Termelés Hp 20-as abszorbeáló gyantán tisztítva 0,2 g.

‘H-NMR (Ds-DMSO): é(ppm) = 9,62 (l)d, J =

=7 Hz, 8,12 (l)s,

7,26 (2)bs, 6,77

(1 )s, 5,20 (l)dd,

J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,17 (l)d, J = 5 Hz, 5,14 (l)bd, J = = 13 Hz, 4,07 (l)bd, J = 13 Hz, 3,87 (3)s, 3,10 (3)s,

3,00-4,00 (8)m.

4. példa

a) 7-Amino-3-(4-aminokarbonil-l-metil- -piperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát

Az la) példa szerint 9,4 g 3-acetoximetil-7-0-fenil-acetamido-3-cefém-4-kar bonsavat reagáltatunk 34 g l-amino-karbonil-4-metilpiperazin 150 ml dimetilformamiddal készített oldatával. A terméket éterből kicsapjuk és az lb) példa szerint közvetlenül hasítjuk penicillin-G-acilázzal és feldolgozzuk. Termelés

3,1 g (x HC1 x H2O).

‘H-NMR (D2O): é(ppm) = 5,39 (l)d, J = 5 Hz,

5,16 (l)d, J = 5 Hz, 4,80 (l)d, J =

= 13 Hz, 4,14 (l)d,

J = 13 Hz, 3,85-4,02 (3)ra, 3,35-3,72

(7)m, 3,22 (3)s.

b) 7ß-[ Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-aminokarbonil-l-metil-piperazinium)-metil-3-cefém-4- -karboxilát

Az le) példa analógiájára 0,98 g 4a) példa szerinti terméket 0,68 g Z-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoecetsavval reagálta- • tunk. Termelés HP 20-as abszorbeáló gyantán kromatografálva 0,9 g.

‘H-NMR (Ds-DMSO): á(ppm) = 9,58 (l)d, J =

= 7 Hz, 7,53 (2)bs, 6,72 (1 )s, 6,29

(2) bs, 5,66 (l)dd,

J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,13 (l)d, J = 5 Hz,

5,09 (l)bd, J =

= 13 Hz, 3,99 (l)bd,

J = 13 Hz, 3,82

(3) s, 3,18-3,92

(10)m, 3,00 (3)s.

5. példa

a) 7-Amino-3-(4-dimetil-aminoszulfonil-l-metilpiperazinium)-metil-3-cefém-4- -karboxilát

Az la) példa szerint 9,4 g 3-acetoximetil-70-fenilacetamido-3-cefém-4-kar bonsavat 49 g l-dimetilamino-szulfonil-4-metilpiperazinnal reagáltatunk. A nyersterméket közvetlenül az lb) példa szerint penicillin-G-acilázzal hasítjuk. Termelés 2,0 g (x HCl x H2O). ‘H-NMR (DzO): é(ppm) = 5,39 (l)d, J = 5 Hz,

5,96 (l)d, J = 5 Hz,

4,82 (l)d, J =

= 13 Hz, 4,18 (l)d, J = 13 Hz, 3,98 (l)d, J = 18 Hz, 3,48-3,80 (9)m, 3,13 (3)s, 2,89 (6)s.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9