200778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 200778 B 12 -karbonsavat szobahőmérsékleten 100 ml abszolút metilénkloridban szuszpendálunk és 15,2 ml (72 mmól) N-metil-N-trimetil-szililtrifluoracetamid (MSTFA) hozzáadásával feloldjuk. Lehűtjük 0 °C-ra majd hozzáadunk 14 ml (96 mmól) trimetilszililjodidot és az oldatot 1 óra hosszat keverjük 0 °C-on. Ezt kővetően hozzáadunk 15,3 g (120 mmól) 1,4- -dimetil-3-oxo-piperazint és az oldatot 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 4,8 ml vizet és további 5 perc múlva 400 ml éterre öntjük. Az étert az olajos maradékról dekantáljuk és a maradékot még egyszer elkeverjük éterrel, majd vízzel ismételt dekantálás után felvesszük és HP 20-as abszorbeáló gyantán kromatografáljuk. Eluálószerként acetonitril és víz 5:95 arányú elegyét használjuk. Termelés: 5,3 g a termék 2 izomer elegye. Hl-NMR (D6-dMS0):S(ppm) = 9,20 (l)bd, J = = 7 Hz; 7,32 (5)m, 5,61 (l)dd, J = = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,12 és 5,10 (1) d, J = 5 Hz, 5,02 (l)bd, J = 13 Hz, 4,33 és 4,18 (l)d, J = 13 Hz, 3,34-4,24 (10)m, 3,10 (3)s, 2,92 (3)s. b) 7-Amino-3-(l,4-dimetil-3-oxo-piperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát 5,0 g 3-(l,4-dimetil-3-oxo-piperazinium)-metil-7B-fenilacetamido-3-cefém-4-karboxilátot feloldunk 100 ml vízben. A pH értékét 4n trietilamin etanolos oldaténak hozzáadásával 7,8-ra állítjuk. Ezt követően hozzáadunk 6 g penicillin-G-acilázt és a pH-t trietilamin hozzáadásával konstans értéken tartjuk. Az enzimes hasítás befejezése után ledesztilláljuk az anyagot az acilázról és a szürletet koncentrált sósavval pH = 2-re állítjuk. A keletkezett csapadékot kovasavgélen leszívatjuk és a szűrletet 2 liter acetonhoz csepegtetjük. A kívánt termék hidroklorid formájában kristályosodik ki, leszívatjuk és szárítjuk. Termelés: 3,3 g (x HC1 x HzO) 2 izomer elegyként kapjuk. 1H-NMR (DzO): 5 (ppm) = 5,40 és 5,39 (l)d, J = 5 Hz, 5,19 és 5,18 (l)d, J = 5 Hz, 4,86 és 4,76 (l)d, J = 13 Hz, 4,24 és 4,21 (l)d, J = 13 Hz, 4,24 (l)d, J = 18 Hz, 4,06 (l)m, 3,62-4,00 (5)m, 3,56 és 3,54 (l)d, J = 18 Hz, 3,17 és 3,15 (3)s, 2,98 (3)s. c) 7ß-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido)-3-( l,4-dimetil-3-oxo-piperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát 1,1 g (5,3 mmól) (Z)-2-(2-aminotiazol-4- -il)-2-metoxi-iminoecetsavat nitrogénáramban szobahőmérsékleten oldunk 8,1 ml vízmentes dimetilformamidban. 339 ul N-etil-diizopropilamin, 369 pl tripropilamin és 456 jul tributilamin hozzáadása után az elegyet lehűtjük -50 °C-ra, hozzáadunk 435 pl metán-szulfonsavkloridot és az oldatot 30 percig -50 °C-on keverjük. Ezt követően ezt az oldatot gyorsan hozzáadjuk 1,6 g (4,0 mmól) 7-amino-3- -(l,4-dimetil-3-oxo-piperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxilát x HC1 x HzO 2,55 ml vízzel és 2,1 ml trietilaminnal készített 0 °C-ra hűtött oldatához. 5 perc múlva az oldatot 500 ml acetonra öntjük. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, szárítjuk és adszorbeáló HP 20 gyanta felett kromatografáljuk. Eluálószerként acetonitril és víz 5:95 arányú elegyét használjuk. Termés 700 mg 2 izomerből álló elegy. 'H-NMR (Dc-DMSO): S(ppm) = 9,63 (l)bd, J = = 7 Hz, 7,26 (2)bs, 6,76 (l)s, 5,71 (1)dd, y =7 Hz, J = 5 Hz, 5,17/5,15 (l)d, J = 5 Hz, 5,08/5,03 (l)d, J = 12 Hz, 4,32 (l)d, J =16 Hz, 4,13 (l)d, J = 16 Hz, 4,13/4,07 (l)d, J = 12 Hz, 3,87 (3)s, 3,30-4,00 (6)m, 3,09 (3 j bs, 2,92 (3)s. 2. példa a) 7~Amino-3-(4-metilszulfonil~l-metilpiperazinium)-metil-3-cefém-4-karboxiIát Az la) példa analógiájára 4,68 g 3-acetoximetil-7ű-fenil-acetamido-3-cefém-4-karbonsavat 21 g 4-metiiszulfonil-l-metíIpíperazinnal reagáltatunk. A terméket acetonból kicsapjuk és az lb) példa analógiájára közvetlenül hasítjuk penicillin-G-acilázzal és feldolgozzuk. Termelés 1,05 g x HCl x H2O. Hl-NMR (DzO): é(ppm) = 5,39 (l)d, J = = 5 Hz, 5,17 (l)d, J = 5 Hz, 4,78 (l)d, J = 13 Hz, 4,14 (l)d, J = = 13 Hz, 3,92 (l)d, J = 18 Hz, 3,40--3,80 (9)m, 3,10 (3)s, 3,06 (3)s. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
