200778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 200778 B 6 (BST FA), N-metil-N-trimetilszililacetamiddal (MS A), N-metil-N-trimetilszililtrifluor-acetamiddal (MSTFA), l,3-bisz-(trimetilszilil)karbamiddal vagy trimetilszililtrifluormetánszulfonáttal hajtjuk végre. Többféle szililezőszert elegyben is alkalmazhatunk. A szililezést -30 °C és +70 °C között, előnyösen -10 °C és +10 °C között 5 perctől 30 percig végezhetjük. Előnyös, hogyha a szililezőszert 1-10-szeres feleslegben, előnyösen 2-5-szörös feleslegben alkalmazzuk. Az Így kapott trimetilszililészter [(X) általános képletü vegyület] oldatát -40 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 3-4 ekvivalens trialkilszililjodiddal, különösen előnyösen trimetilszililjodiddal reagáltatjuk 15 perctől 2 óráig, előnyösen 30 perctől 1 óráig és a (XI) általános képletü vegyületeket kapjuk. A (XI) általános képletü vegyületeket előnyösen nem izoláljuk, hanem tisztítás nélkül közvetlenül reagáltatjuk az (la) általános képletü aminokkal és a (VI) általános képletü vegyületeket kapjuk. A (I) általános képletü vegyületeket ügy is előállíthatjuk, hogyha egy (XII) általános képletü vegyületet, ahol R1 és R12 jelentése a fenti, a (VI) általános képletü vegyületek reakciójának analógiájára a közbenső termékek izolálása nélkül, közvetlenül a szililezés után és jodiddá átalakítás után az (la) általános képletü aminokal (I) általános képletü vegyületekké reagáltatunk. A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek erős és széles spektrumú antimikrobiális hatást mutatnak, különösen Gram-negatív és Gram-pozitiv baktériumok ellen. Ezen tulajdonságaik révén felhasználhatók a gyógyászatban, kemoterápiás hatóanyagként. Különösen hatásosak a vegyületek baktériumok és baktériumhoz hasonló mikroorganizmusok ellen. Különösen alkalmasak a humán- és állatgyógyászatban az ilyen kórokozók által előidézett lokális és szisztémás fertőzések megelőzésére és gyógyítására. Például alkalmazhatók lokális és/vagy szisztémás megbetegedések kezelésére és/vagy megakadályozására a következő kórokozók vagy ezen kórokozók elegye által előidézett betegségek ellen: Micrococcacaeae, például Staphylokokkusok, például Staphylococcus aureus, Staph, epidermidis, Staph, aerogenes és Graffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus); Lactobacteriaceae, például Streptokokkusok, például Streptococcus pyogenes, oC-, illetve ű-haemolizáló Streptokokkusok, nem haemolizáló Streptokokkusok, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokkusok) és Dipolococcus pneumoniae (Pneumokokkusok) (Str. = Streptococcus); Enterobacteriaceae, például a Coli-csoporthoz tartozó baktériumok, Escherichia-baktériumok, például Escherichia coli, Enterobacter-baktériumok, például E. erogenes, E. cloacae, Klebsiella-baktériumok, például K. pneumoniae, Serratia, például Serratia marcescens (E. = Enterobacter), (K. = Klebsiella), a Proteus csoportba tartozó Proteae baktériumok, például Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis (Pr. = Proteus); Pseudomonadaceae, például Pseudomonas-baktériumok, például Pseudomonas aeruginosa (Ps. = Pseudomonas); Bacteroidaceae, például Bacteroides-baktériumok, például Bacteroides fragilis (B. = Bacteroides). A kórokozók fenti felsorolása csak példaszerű és nem korlátozó jellegű. A találmány szerint előállított vegyületek által gyógyított és/vagy javított betegségek a következők lehetnek például: A légutak és a gége megbetegedései: Otitis, Pharyngitis, tüdőgyulladás, Peritonitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis, szisztémás fertőzések, Bronchitis, Arthritis, lokális fertőzések. A jelen találmány kiterjed a gyógyászati készítmények előállítására is, ezek a készítmények nem-toxikus, inert, gyógyászatilag megfelelő hordozók mellett egy vagy több, találmány szerint előállított vegyületet tartalmaznak; a találmány szerint előállított gyógyászati készítmények dózisegységek formájában készülnek. Ez azt jelenti, hogy a készítmények formája lehet tabletta, drazsé, kapszula, pirula, kúp, ampulla; ezek hatóanyagtartalma egy egyszeri dózis törtrészének vagy sokszorosának felel meg. A dózisegységek például 1, 2, 3 vagy 4 egyszeri dózist vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egyszeri dózist tartalmazhatnak. Egy egyszeri dózis előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet egyszerre adagolunk és rendszerint a napi dózisnak felel meg vagy annak fele, egyharmada vagy egynegyede lehet. Nem-toxikus, inert, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagon szilárd, félszilárd vagy folyékony hígitószereket, töltőanyagokat és segédanyagokat értünk. Előnyös gyógyászati kikészítési formák tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, pépek, kenőcsök, gélek, krémek, emulziók, púderek és spray-k lehetnek. A szokásos hordozóanyagokon kívül a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyagokat, valamint töltőanyagot, például keményítőt, tejcukrot, nádcukrot, glükózt, mannitot és kovasavat is tartalmazhatnak, továbbá kötőanyagokat, például karboximetilcellulózt, alginátot, zselatint, poli(vinil-pirrolidon)-t, valamint nedvességtartószert, például glicerint, szétesést elősegítő szert, például agai— -agart, kalciumkarbonátot és nátriumkarbonátot, valamint oldáskésleltetót, például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
