200774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás LL-F 28249 jelű vegyületek 23-dezoxi-27-halogén-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 200774 B 8 bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A táppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen valamelyik takarmánykomponenst alkalmazzuk. Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül ^ vagy egy megelőző higitási vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük. Az ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy higitóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszféíék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-őrlési-maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005 - 2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmények. Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002 - 0,3 tómegX hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére 'szükséges koncentrációban tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket a tápba kevert 0,00001 - 0,02 tömeg% mennyiségben etetve érjük el a kívánt parazita-ellenes hatást. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók oldat formájában az állatok bőrére öntve. Általában a hatóanyagot megfelelő közömbös oldószerben, például dimetil-szulfoxidbari, propilénglikolban vagy hasonló oldószerekben oldhatjuk fel, vagy más megoldás szerint oldószerek kombinációjában oldva használjuk a leőntéses kezeléshez. A továbbiakban a találmányt példákkal világítjuk meg. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. Példa 23-Brom-LL-F28249cC előállítása 10 ml száraz acetonitrilben* 0,161 g trifenil-foszfint és 28 pl brómot oldunk, majd ezt az oldatot nitrogéngáz atmoszférában 262,2 mg LL-F28249oC 5 ml száraz acetonitrilben készült, jégfürdőben hűtött oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet a jégfürdőben 45 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten további 19 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 10 csepp vizet adunk, majd az elegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként 0,75 - 1,0 X izopropanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. Az oldószerek eltávolítása után 75,7 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás eljárással azonosítunk. 2. Példa 23-Dßzoxi-LL-F28249oC előállítása 2 ml toluol, 35,9 mg 23-bróm-LL-F28249 oC, katalitikus mennyiségű azo-biszizobutironitril (AIBN) és 17 pl tributil-ón-hidrid elegyét nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató, hűtő alatt 0,5 órán át forraljuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Először diklór-metánt, majd 1 X izopropanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk eluensként. Az utóbbi oldószerrel nyert frakciók tartalmazzák a terméket nyomnyi ónvegyület kíséretében. Ezeket a frakciókat acetonitril és hexán között megosztva a kívánt termék az acetonitriles fázisban található. A hexános fázist acetonitrillel ismételten extrahálva további terméket nyerünk. Az egyesített acetonitriles fázisokat szárazra pároljuk. A kapott terméket tömegspektrometriásan és NMR spektroszkópiás eljárással azonosítjuk. 3. Példa 23-Dezoxi-27-klór-26-metilén-LL-F28249cC előállítása 32 mg N-klór-szukcinimidet 1 ml metanolban keverünk 0 °C hőmérsékleten nitrogéngéz atmoszférában, és 2 ml metanolban oldott 130 mg 23-dezoxi-LL-F28249oC-t csepegtetünk hozzá. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 19 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 30 ml dietil-éterrel hígítjuk meg, majd egymást kö-vetóen 5 ml telített nétrium-hidrogén-karbonáttal, majd 5 1 sóoldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó' anyagot flash-kromatogréfiás eljárással szilikagélen tisz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
