200774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás LL-F 28249 jelű vegyületek 23-dezoxi-27-halogén-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
4 HU 200774 P csoport és X jelentése klóratom vagy brómatom. A legelőnyösebb vegyületek azok, amelyekben Rí jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése metilcsoport, Rí jelentése metilcso- 5 port és X jelentése klóratom vagy brómatom. Az LL-F28249 vegyületek 23-dezoxi-származékainak előállításéra a 23-hidroxil-csoportot 23-halogén-csoporttá alakítjuk. A halogénszármazékot redukálószerrel, például 10 tributil-ón-hidriddel szabad gyök iniciétor, például azo-biszizobutironitril (AIBN) jelenlétében redukáljuk. így a 23-dezoxi-LL-F28249 vegyületeket nyerjük. Közelebbről 15 i) egy (II) általános képletű vegyületet trifenil-foszfinnal és halogénnel reagáltatunk nitrogéngáz atmoszférában, majd ii) a kapott halogénszármazékot tributil- 20 -ón-hidriddel reagéltatjuk azobiszizobutironitril katalizátor jelenlétében nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forralva. majd iii) a (II) általános képletű vegyület kapott 25 23-dezoxi-származékát nitrogéngáz atmoszférában -5 és +10 °C közötti hőmérsékleten N-halogén-szukcinimiddel reagéltatjuk. Egy előnyös 23-halogén-származék a 23- 30 -bróm-LL-F28249 vegyület, amely könnyen előállítható a megfelelő LL-F28249 vegyületnek mintegy 1,0 - 1,5 mólekvivalens trifenil-foszfónium-dibromiddal, előnyösen, 1,0 -1,25 mólekvivalens trifenil-foszfónium-dibro- 35 middal közömbös oldószerben, például acetonitrilben, szén-tetrakloridban, dimetil-formamidban vagy benzonitrilben nitrogéngéz atmoszféra alatt, -20 °C és Zö “U, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten való re- 40 agáltatásával. A reakció szelektíven a 23- helyzetben játszódik le. A kapott bromidot ezután redukálószerrel, például tributil-ón~ -hidriddel redukáljuk szabad gyök iniciétor, például azo-biszizobutironitril jelenlétében, 45 közömbös oldószerben, például toluolban vagy- xilolban, a reakcióelegyet visszafolyatás mellett forralva. így a 23-dezoxi-LL-F28249- származékot nyerjük. Ezután a kapott 23-dezoxi-LL-F28249- 50 -származékot N-klór-szukcinimiddel (NCS) reagáltatjuk metanolban, 0 és 35 °C közötti hőmérsékleten. így olyan 23-dezoxi-27-klór-LL-F28249-vegyületet kapunk, amelynek oldalláncában a 26,26’-helyzetben 'kettőskötés 55 van. A 26,26’-helyzetben kettőskötést tartalmazó 23-dezoxi-27-bróm-LL-F28249 vegyületet a 23-dezoxi-LL-F28249 vegyületnek N-bróm-acetamiddal (NBA) vizes acetonban -10 ‘°C és 10 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatá- go séval állítjuk elő. Az általakulásokat az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A kapott új származékokat szokásos kromatográfiás eljárásokkal, például flash-oszlopkromatográfiás eljárással, nagynyomé- 65 3 sú folyadékkromatográfiás eljárással vagy preparativ rétegkromatogréfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A találmány szerint előállított vegyületek mint antihelmintikumok, ektoparaziticidek, . inszekticidek, akaricidek és nematociiek alkalmazhatók. Az általában helmintiáziskét leirt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, igy például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedt és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a kővetkezők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabe rtia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, igy például a Nematodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, mig mások, igy például a Haemonchus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, igy például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, így például a szívben, a véredényekben, a bőr alatti és a nyirokszövetekbén. A helmintiázisként ismeretes parazita fertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyvesztéshez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-vegyületek találmány szerint előállított származékai nem várt módon nagy hatással bírnak ezekkel a parazitákkal szemben. - Ezen kívül a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak még kutyákban előforduló Dirofilariával, rágcsálókban . előforduló Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az ízeltlábú ektoparazitákkai, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húsler gyekkel szemben, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitóval szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és a vándorló kétszárnyú lárvákkal szemben, így a Hypoderma sp.-vel szemben. lovaknál a Gastrophilus és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben. A találmány szerint előállított vegyüle•tek alkalmasak ember parazita (ektoés/vagy endoparazita) fertőzésének kezelésére, megelőzésére illetve pusztítására is. Az ember gyomor-bél-traktusát leggyakrabban károsító paraziták közé tartoznak a kővetke-4
