200771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 HU 200771 B 31 A-faktor-5,23-di-propionát (387 mg) [cCPd + 157° (c 0,96, CHCb), Xmax (EtOH) 244,5 nm (E 30,200), Okx (CHBim) 3500 (OH) és 1720 cm'1 (észterek), 5 (CDCb) 5,52 (s, 1H), 3,93 (d, J 10Hz, 1H), 2,43 (q, J 7Hz, 2H), 2,32 (q, J 7Hz, 2H), 1,18 (t, J 7Hz, 3H), 1,16 (t, J 7Hz, 3H), és 0,70 (d, J 7Hz, 3H), m/z 724 (M+) 613 mg A-faktorból és 0,5 ml propionsav-anhidridból. 46. példa 4 7. példa A-faktor-23-propionát (155 mg) [c£]20d + 168° (c 1,03, CHCb), Xmax (EtOH) 244,5 nm (E 30,600), 1« (CHBra) 3550 és 3480 (OH) és 1710 cm'1 (észter), 5 (CDCb) 5,39 (s, 1H), 1,27 (m, 1H), 3,91 (d, J 10Hz, 1H), 2,31 (q, J 7Hz, 2H), 1,14 (t, J 7Hz, 3H), és 0,69 (d, J 7Hz, 3H), m/z=668 [M+], 327 mg A-faktor-5,23-dipropionátból a 42. példában leírt módon. 48. példa A-faktor-5-metil-karbonát-23-keton (830 mg) [cC]20D + 132° (C 0,82, CHCb), Xmax (EtOH) 245 nm (E 29,800). Az előállítás 116 mg A-faktor-23-ketonból és 0,23 ml klórhangyasav-metilészterből történik. 49. példa A-faktor-5~benzil-karbonát-23-keton (57 mg) [cí]20D + 99° (C 0,4, CHCb), Xmax (EtOH) 245,5 nm (£ 29,600), -Omax (CHBra) 3600, 3550 és 3480 (OH), 1740 (karbonát) és 1715 cm'1 (észter és keton), 6 (CDCb) 7,5-7,2 (m, 5H), 5,57 (s, 1H), 5,21 (s, 211), 3,70 (d, J 10Hz, 111), 2,49 (s, 2H) és 0,86 (d, J 6Hz, 3H), 92 mg A-faktor-23-ketonból és 0,05 ml klórhang yasav-be nzilész tér bői. 50 * * * * * 50. példa 5-Ace toxi-23- n-bu toxi-A-fak tor 1 g ezüstkarbonátot adunk 325 mg 5- -acetoxi-A-faktor vízmentes éterrel képezett oldatához, majd hozzáadunk 0,5 ml jódbutánt és 550 mg ezüstperklorátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 25 óra hosszat keverjük, ekkor 0,5 ml kollidint adunk hozzá. További 20 percig keverjük az elegyet, leszűrjük, majd a szűrletet 2 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szárított szerves fázist közel szárazra pároljuk és az olajat kromatográfiásan tisztítjuk 100 ml Merck Kiesclgel 60 (0,065- -0,037 mm) tölteten. Az oszlopot hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 276 mg színtelen hab formájában kapjuk. Termelés 78%. [cC]22d + 160° (c 0,94, CHCb), Xmax (EtOH) 245 nm (£«* 28300); á (CDCb) 3,16 (m, 1H), 3,13 (m, III), 3,59 (in, Ili). 51. példa 5-Ace Loxi-23-cik loproi >i 1- meLo.xi-A-rak tor [cE]21D + 174° (c 1,74, CHCb), Xmax (EtOH) 244 nm (£max 28 360) ö»ax (CHBra) 3470 (OH), 1732, 1710 (észterek) és 998 cm"1 (C-0) 5 (CDCb) 5,5-5,6 (m; 2H), 3,96 (d, 10; 1H), 3,49 (m; 1H), 3,37 (dd 6, 10; 1H), 3,17 (dd 6,10; 1H), 2,16 (s; 3H), 0,76 (d, 7; 3H), 0,44 (m; 2H), 0,22 (m; 2H), 5-acetoxi-A-faktorból és bróm-metil-ciklopropánból kapjuk a 16. példa szerint. 52. példa 5- tere -Bulil-dime til-szililoxi-23-me toxi-A- faktor 0,35 ml 3-mólos metil-magnézium-jodid éteres oldatot szobahőmérsékleten nitrogén áramban hozzáadjuk 239 mg 5-terc-butil-dimetil-szililoxi-A-faktor 18 ml hexametil-foszfor-triamid mágnesesen kevert oldatához habzás közben. 30 perc múlva 0,4 ml jódmetánt adunk hozzá és a kapott elegyet 5 óra hosszat keverjük, 100 ml éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Az éteres oldatot ezután 50 ml telített NaCl-sóoldattal mossuk és a szárított szerves fázist bepároljuk. A kapott 280 mg habot 80 in 1 Merck Kieselgel 60 0,065-0,037 mm töltetű oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 46%-os termeléssel színtelen hab formájában kapjuk. [cC]21d + 142° (c 1,13, CHCb), W (EtOH) 244 nm ( £ max 27.900) , '/max (CHBra) 3460 (OH), 1708 (széles, észter) és 995 cm'1 (C-O); S> (CDCb) 4,42 (m; 1H), 3,92 (d 10; 1H), 3,3- -3,4 (m; 211), 3,32 (s; 311), 0,92 (s; 9H), 0,75 (d, 7; 311), 0,12 (s; 6H). Az 53. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
