200771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 HU 200771 B 30 A 34., 41., 48. és 49. példák vegyületeit hasonlóan állítjuk elő. 33. példa A-faktor-5-klór-acetát-23-keton 276 mg A-faktor-5-klór-acetát és 602 mg piridinium-dikromát 10 nd vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát 20°-on 48 óra hosszat keverjük, majd 50 ml etil-acetát és 25 ml 2 n sósav elegyébe öntjük. A szerves fázist 2 n sósavval telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 25 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot könnyű petróleum és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában. [cC]20d + 120° (c 1,05, CHCb), Xmax (EtOH) 245 nm (£ 26,500), Umax (CHBra) 3480 (OH), 1760 (klór-acetát) 1715 cm"1 (észter és keton), 3 (CDCh) 5,5-5,7 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 3,72 (d, J 10Hz, 1H), 2,50 (s, 2H) 0,85 (d, J 7Hz, 3H), m/z 686 (M+, 35C1). 34. példa A-faktor-5-brómacetát (447 mg) [oC]2pd + 132° (c 0,77, CHCb), Xmax (EtOH) 245,5 nm (E 31,500), 7max (CHBrs) 3495 (OH), 1730 (brómacetát) és 1712 cm'1 (észter), 6 (CDCb) 5,5-5,6 (m, 2H), 3,97 (d, J 12Hz, 1H1, 3,90 (d, J 12Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,75 (d, J 10Hz, Ili) és 0,81 (d, J 7Hz, 3H), A-faktorból (613 g) és bróm-acetil-bromidból (0,13 ml). 35. példa A-faktov-5,23-di-klór-acetát 365 mg A-faktor-5-klór-acetát és 0,21 ml klór-acetil-klorid, valamint 265 mg kalcium-karbonát 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített elegyét 20°-on keverjük 48 óra hosszat. A kapott szuszpenziót 50 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd 2 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 30 g Kieselgel 60-on kromatografálással tisztítjuk. Az oszlopon könnyű petróleum és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva 167 mg cim szerinti terméket kapunk színtelen hab formájában. [ctFo + 151° (c 1,17, CHCb) X»ax (EtOH) 245,5 nm (£ 29,400), vMx (CHBra) 3470 (OH) és 1725 cm"1 (észterek), <5 (CDCb) 5,5-5,6 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,10 (d, J 15Hz, 111), 4,02 (d, J 15Hz, 1H), 3,92 (d, J 10Hz, 1H) és 0,73 (d, J 7Hz, 3H), m/z 764 (M+, 35C1). A 36., 37. és 45. példák termékeit hasonlóan kapjuk. 36. példa A-faktoi—23-metoxi-acetát (92 mg) [cipó + 157° (c 0,75, CHCb), X«ax (EtOH) 244 nm (£ 32,300), 7max (CHBn) 3560 és 3480 (OH), 1740 (metoxi-acetát) és 1712 cnr1 (észter), & (CDCb) 5,01 (m, 1H), 4,28 (t, J 7Hz, 111), 4,01 (s, 2H), 3,89 (d, J 10Hz) (1H), 3,46 (s, 3H) és 0,71 (d, J 7Hz, 3H), 184 mg A-faktorból és 0,3 ml metoxi-acetil-kloridból. 37. példa A-faktor-23-feno.xi-acetát (112 mg) [cC]20d + 129° (c 0,75, CHCb), Xmax (EtOH) 244 nm (E 25,900), (CHBr3) 3550 és 3470 (OH) és 1745 és 1708 cm"1 (észterek), & (CDCb) 7,30 (t, J 8Hz, 2H), 7,00 (t, J 811 z, 111), 6,94 (d, J 811 z, 2H), 5,02 (m, 1H), 4,68 (d, J 1611z, 1H), 4,58 (d, J 16Hz, 1H), 4,30 (d, J, 7Hz, 111), 3,929 (d, J 10Hz, 1H) és 0,67 (d, J 7Hz, 311), A-faktorból 184 mg és fenoxi-acetil-kloridból 0,38 ml. 38. példa A- fák tor-5,23-di- (2,2,2-lviklór-et.il-karbonát) (362 mg) [oC]22d + 110° (c, 0,94, CHCb), Xmax (ElOII) 244 tim (E 28,000), Vma* (CHBra) 3550 és 3460 (OH), 1750 (karbonát) és 1710 cm"1 (észter), 4 (CDCb) 5,60 (s, 1H), 4,89 és 4,75 (ABq, J 12Hz, 211), 4,85 (m, 1H), 4,81 és 4,71 (ABq, J 14Hz, 2H) és 0,79 (d, J 7Hz, 3H), A-faktorból 306 mg és 2,2,2-triklór-etil-kloroformátból 0,14 ml. 39. példa A-fák tor-23-( 2,2,2-tri klór-etil)-karbonát 200 mg A-faktor-5,23-di-(2,2,2-Lriklór-etil)-karbonát 10 ml dioxánnal készített oldatát kb. 20°-on keverjük és hozzáadunk 0,5 ml 1 mólos nátrium-hidroxidot. A kapott oldatot 30 percig keverjük, majd még 1 ml 1 mólos nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és még egy óra hosszat keverjük. Az oldatot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2 n sósavval 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
