200771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 200771 B 18 b) hatóanyag (11. sz. példa) 50 g Syperonic NP13 40 g gipsz granulátum (0,84-0,25 mm) 1 kg-ig Illékony oldószerben, pl. metilén-kloridban feloldjuk a komponenseket és a keverőben forgó granuláthoz adjuk. Az oldószer eltávolításával szárítjuk. 1. példa 5-Fenoxi-acetoxi és 5,23-difenoxi-acetoxi-A- fák tor 2,0 g A faktor 25 ml diklór-metánnal és 0,35 ml piridinnel készített oldatát 0 °C-on 0,5 ml fenoxi-acetil-klorid diklór-metánnal készített oldatával kezeljük. 18 óra múlva 3 °C-on az oldatot 1 ml piridinnel és 1 ml fenoxi-acetil-kloriddal kezeljük 5 ml diklór-metánban. Az oldatot 0-5 °C-on 30 percig keverjük, majd jeges vízre öntjük. Hozzáadunk 100 ml dietil-étert és az elegyet 20 percig keverjük. A vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat összeöntjük, vízzel és telített NaCl-sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán és aceton 40:1 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületeket elegy formájában kapjuk (1,8 g monoacil:diacil=6:l). Az elegyet reverz fázisú preparatív hplc kromatográfiásan választjuk el és Így 5-fenoxi-acetoxi-A-faktort 5(CDCb) 6,8-7,4 (m; 5H) és 4,66 (s; 2H), m/z 746, 728, 710, 594 és 576 és 5,23-difenoxi-acetoxi A-faktort kapunk á (CDCb) 6,8-7,4 (m, 10H), 4,60 (s, 2H) és 4,70 (s, 2H). 2. példa 5-Fenoxi-acetoxi-23-(4-metil-fenoxi-tiokarbonil-oxi)-A faktor 747 mg 5-fenoxi-acetoxi A-faktor 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 0 °C-on nitrogén áramban 0,81 ml piridinnel kezelünk, majd 0,75 g 4-metil-fenil-klór-tio-formiát 2 ml diklór-metánnal készített oldatával kezeljük. A sötét oldatot 15 percig keverjük 0 °C-on, majd hűtés nélkül 22 óra hosszat keverjük. Az elegyet hideg vízbe és telített NaCl-sóoldatba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az összeöntött éter-fázisokat vízzel és telített NaCl-sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-oszlopon kromatográfiásan és reverz fázisú preparatív hplc kromatográfiásan tisztítjuk és így 430 mg cím szerinti terméket kapunk. 5 (CDCb) 3,34 (m; 1H), 3,58 (m; 1H), 3,97 (dlO; 1H), 4,72 (s; 2H), 5,4 (m; 1H), 5,59 (d6; 1H) és 6,9-7,4 (m; 9H), m/z 728, 616, 576, 466, 464, 448, 354, 297, 247, 219 és 151. 3. példa 5-Terc-butil-dimetil-szililoxi-acetoxi-A-faktor 2,144 g A-faktor 25 ml vízmentes éterrel és 2,5 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on nitrogén áramban hozzácsepegtetjük 1,2 g t-butil-dimetil-szililoxi-acetil-klorid 10 ml éterrel készített oldatát. Az elegyet 0 °C-on 90 percig keverjük, majd 1,1 g savklorid 10 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 0 °C-on 60 percig keverjük és hideg vízbe és éterbe öntjük. A vizes fázist éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített NaCl-sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxid kromatográfiásan diklór-metán és aceton 25:1 arányú elegyével tisztítjuk. A cím szerinti terméket kapjuk. á (CDCb) 0,09 (s; 6H), 0,78 (d6; 3H), 0,90 (s; 9H), 0,93 (d6; 3H), 0,97 (d6; 3H), 1,03 (d6; 3H), 1,51 (s; 3H), 1,59 (s; 3H), 1,74 (s; 3H), 3,32 (m; 1H), 3,52 (dlO; 1H), 3,64 (m; 1H), 3,74 (dlO; III), 3,82 (m; 1H), 4,32 (s; 2H) és 5,57 (d5; 1H), m/z 784, 766, 748, 595, 577, 484, 466, 354, 314, 297, 265, 247, 237, 219 és 151. 4. példa 5-terc-Butil-dimetil-szililoxi-A-faktor 250 mg A-faktor és 163 mg imidazol 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 197 mg t-butil-dimetil-szilil-kloriddal kezeljük. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük, és hideg vízre öntjük. Az elegyet dietil-éterrel alaposan extraháljuk és az egyesitett éteres extraktumokat szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként diklórmetán és aceton 10:1 arányú elegyét használjuk. 235 mg cím szerinti terméket kapunk. 5 (CDCb) 0,13 s; 6H:, 0,80 (d6; 3H), 0,92 (s, 9H), 0,99 (d6, 3H), 1,00 (d6; 3H), 1,03 (d6; 3H), 1,53 (s; 3H), 1,60 (s; 3H); 1,80 (s; 3H), 3,37 (m; 1H), 3,56 (dlO; 1H), 3,64 (m; 1H), 3,75 (dlO, III) és 4,43 (d5; 1H), m/z 726, 708, 691, 651, 633, 466, 448, 354, 314, 297, 265, 247, 219 és 151. 5. példa 5-Acetoxi- és 5,23-Diacetoxi-A-falitor 3,0 g A-faktor 20 ml piridinnel készített oldatát -5 °C-on 8 ml ecetsav-anhidriddel kezeljük és a kapott oldatot 3 °C-on 20 óra hosszat állni hagyjuk. Hozzáadunk 100 ml benzolt és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradék olajat szilícium-dioxidon kromatografáljuk és eluálószerként diklórmetán és aceton 40:1 arányú elegyét használva 2,06 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
