200771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 200771 B 20 A-faktor-5-acetátot kapunk, amely 10% 5,23- -diacetátot tartalmaz. A vegyületeket reverz fázisú preparativ hplc kromatográfiásan választjuk el és 79%-os termeléssel kapjuk az 5-acetoxi-A-faktort Xmax (EtOH) 244,5 nm (EJ 462), 6 (CDCb) 2,14 (s; 3H), m/z 654, 594 és 576; 5,23-diacetoxi A-faktor (6,5% termelés), 4 (CDCb) 2,01 (s; 3H) és 2,13 (s; 3H), m/z 696 és 636. 6. példa 5,23-Diace boxi-A -faktor 600 mg A-faktor 1 ml vízmentes piridinnel készített oldatát 0,50 ml ecetsavanhidrid feleslegével kezeljük és hozzáadunk néhány kristály 4-N,N-dimetil-amino-piridint. 24 óra múlva szobahőmérsékleten az elegyet dimetil-éterbe öntjük, majd a szerves fázist egymás után 2 n sósavval telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telitett NaCl-sóoldattal mossuk. A szárított szerves fázis bepárlása után gumiszerű terméket kapunk, melyet kromatográfiásan Merck Kieselgel 60 oszlopon (45 g 0,065-0,037 mm szilícium-dioxid) kromatografálunk. Az oszlop eluálását diklórmetán és éter 9:1 arányú elegyével végezzük. A cím szerinti terméket színtelen hab formájában kapjuk. Termelés 560 mg [oC]2«d + 169° (c 0,48, CHCb). (93%). A 7. példa termékét hasonlóan állítjuk elő: 7. példa 5,23-diacetoxi-C- faktor Op.: 211-213°, [cC]22d + 200° (c 0,40, CHCb), XEt0Hmax 238,5 (30,400) és 245 nm (£ max 32,500); 0*ax 3440 (OH) és 1718 cm'1 (acetoxi és észter); 5 (CDCb) 4,90 (m, 1H), 4,04 (d, 6Hz, 1H), 3,96 (d, 10Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,67 (d, 6Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,99 (d, 6Hz, 3H), és 0,71 (d, 7Hz, 3H), m/z= =668 (M+), C-faktorból (312 mg). A reakcióelegyet inkább etil-acetátba, mint dietil-éterbe öntjük és végül diizopropil-éterrel eldörzsöljük a terméket, így az kikristályosodik. 8. példa 23-Ace toxi-A -fák tor 0-5°-ra lehűtött, kevert, 530 mg 6. példa szerinti vegyület 10 ml metanollal készített oldatához 1 ml 30 mg nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldatot csepegtetünk. 1,3 óra múlva az elegyet etil-acetátba öntjük és le* a szerves fázist 2 n sósavval, vízzel, majd telitett NaCl-sóoldattal egymás után mossuk. A szárított szerves fázis bepárlásával sárga gumiszerű terméket kapunk, melyet diklór-metánban 50 g Merck Kieselgel 60 0,065- -0,037 mm szilicium-dioxiddal töltött oszlopra viszünk fel ugyanebben az oldószerben. Diklórmetán és éter 9:1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti terméket majdnem színtelen szilárd anyag formájában kapjuk n-pentán-oldatból történő bepárlással. 330 mg fenti anyagot kapunk, melynek adatai a következők: [cCPd + 166° (c 0,64, CHCb), 239 (26,500) és 245 nm (£max 29,300); Emui (CHBr3) 3540, 3460 (OH) és 1712 cm*1 (észter); 5 (CDCb) 4,89 (m, 1H), 4,27 (t, 6Hz, 1H), 3,93 (d, 6Hz, 1H), 3,91 (d 10 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,03 (d 6Hz, 3H), 0,98 (d 6Hz, 3H), 0,99 (d 6Hz, 3H), és 0,69 (d 7Hz, 3H), m/z=654 (M+). A 9. példa termékét hasonlóan állítjuk elő: 9. példa 23-Ace toxi-C-faktor [cCFd + 139° (c 0,52, CHzCh); X1»"« 244,5 nm (£max 29,400); '/max (CHBr3) 3550, 3480 (OH); 1716 (észter és acetát) és 1255 cm-1 (acetát); 6 (CDCb) 4,91 (q, 3Hz, 1H): 2,03 (s, 3H), és 1,64 (d, 7Hz, 3H) és 1,60 (s, 3H); m/z=626 (M+), a 7. példa szerinti vegyületből kapjuk fehér, amorf anyag formájában. 10. példa 5-Ace toxi-23-keto-A -fák tor 1,96 ml oxalil-klorid 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát -70°-on nitrogén áramban 3,19 ml dimetil-szulfoxid, 15 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatával kezeljük cseppenként, majd 4,91 g 5-acetoxi-A-faktor 30 ml diklór-metánnal (vízmentes) készített oldatával kezeljük szintén cseppenként. A kapott oldatot -70°-on másfél óra hosszat keverjük, mielőtt 12,6 ml trietil-amin 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet másfél óra hosszat hűtés nélkül keverjük, és hideg viz és dietil-éter 1:1 arányú elegyébe öntjük. A vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telitett NaCl-sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott habot szilicium-dioxidon kromato gráf áljuk, eluálószerként diklórmetán és aceton 50:1 arányú elegyét használjuk. 3,4 g cim szerinti terméket kapunk. Termelés: 69%. 4 (CDCb) 3,33 (m; 1H), 3,49 (m; 1H), 3,70 (dlO, 1H) és 5,52 (d5; 1H), m/z 652, 634, 609, 591, 574, 482, 263, 235 és 151. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
