200770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT receptor antagonista hatású új benzimidazolin-2-oxo-1-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása
5 HU 200770 B 6 ben valamely savmegkötó szer, igy piridin vagy trietil-amin, elsősorban piridin, jelenlétében 0 °C-tól 200 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 20 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben más (I) általános képletül vegyületekké alakíthatjuk oly módon, hogy i) a kapott, R=hidrogénatom jelentésű (I) általános képletül vegyületekben az R csoportot 1-4 szénatomos alkilcsoporttá alakítjuk és/vagy ii) a kapott, Ri=aminocsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az Rí csoportot 1-4 szénatomos alkanoil-NH-csoporttá alakítjuk és/vagy iii) a kapott, Rs=hidrogénatom jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az Rs csoportot 3-5 szénatomos cikloalkil- 1-4 szénatomos alkilcsoporttá vagy olyan -CR6= =NR7 csoporttá alakítjuk, ahol Re és R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Rs aminocsoport és R7 hidrogénatom és/vagy iv) a kapott, Rs=fenil- 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az Rs csoportot hidrogénatommá alakítjuk és/vagy v) a kapott, Ri=nitrocsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az Rí csoportot aminocsoporttá alakítjuk és/vagy vi) a kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammonium-származékká alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket adott esetben szervetlen vagy szerves savakkal alakíthatjuk a megfelelő, fiziológiailag elfogadható savaddíciós sókká hagyományos módszerekkel, igy például a vegyületeket alkalmas oldószerben, megfelelő savval reagálhatjuk. Különösen előnyös sav például a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, ecetsav, citromsav vagy a borkösav. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyös 5-HT receptor blokkoló hatóanyagok azok, amelyek (I) általános képletében: A endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3- -il-csoport, Rí és Rí hidrogénatom, R hidrogénatom vagy CH3 csoport és Y oxigénatom vagy NH csoport. A egy l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport, Rí és R2 hidrogénatom vagy CHa csoport és Y oxigénatom vagy NH csoport. A endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3- -il-csoport, Rí és R2 hidrogénatom, R hidrogénatom vagy CH3 csoport és Y oxigénatom vagy NH csoport. A endo-l-azabiciklo[3.3.1]non-4-il-csoport, Rí és Rz hidrogénatom, R hidrogénatom vagy CH3 csoport és Y oxigénatom vagy NH csoport. Ahogy már említettük az (I) általános képletű új vegyületek, amelyeket a találmány szerinti eljárással állítunk elő, értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek annak köszönhetően, hogy képesek antagonizálni a fiziológiai 5-HT hatásokat melegvérűekben. Ennélfogva az új vegyületek eredményesen alkalmazhatók olyan rendellenességek megelőzésére és kezelésére, amelyekben 5-HT receptorok közrejátszanak, így a kemoterápia vagy a sugárzás okozta émelygés és hányinger és gyomorürítés kezelésére. A következő tesztek azt mutatják be, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, illetve ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyös és jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek ilyen téren. Farmakológia Bezold-Jarisch reflex érzéstelenített patkányoknál 250-275 g tömegű patkányokat érzéstelenítettünk 1,25 g/kg i.p. beadott uretánnal. A vérnyomást a bal combi artériában mértük nyomásátvivő (Statham) segítségével és a szívsebességet feljegyeztük oly módon, hogy a vérnyomás-szignált egy cardiotachométerbe tápláltuk be. A Bezold-Jarisch-effektust 20 jug/kg 5- -HT gyors befecskendezésével idéztük elő. Megnövelt mennyiségű antagonista dózist adagoltunk be 5 perccel az 5-HT beadása előtt annak érdekében, hogy megállapítsuk annak a hatását a szívlassulás kezdeti megszüntetésére és az ezzel kapcsolatos vérnyomáscsökkenésre, amely a bolygóidegi stimuláció-reflexből származott. Más vizsgálatoknál a jobb bolygóideget platinaelektródok segítségével stimuláltuk 10 V, 10 Hz, 2 msec jellemzőknél alacsony szívfrekvencia előidézése érdekében (Grass 248 stimulátor). Az ED50 értékeket százalékos gátlásként kifejezett adatok lineáris regreszsziós analízise útján számítottuk. A találmány szerinti eljárással előállított két vegyület hatását az alábbiakban adjuk meg: Alacsony szivfrekvencia Alacsony vérnyomás (EDso, Mg/kg-1, i.v.) (EDso, ug/kg'1, i.v.) 26. vegyület 0,3 0,4 27. vegyület 0,35 0,51 28. vegyület 1,0 1,5 31. vegyület 0,49 1,97 Tengerimalac csípóbél hosszanti bélizom-érfonat 450-550 g tömegű Dunkin Hartley tengerimalacokat nyakkicsavarással leöltünk. Distalis csípőbél 2 cm-es szegmensét, amelyet körülbelül 10 cm távolságban vettünk a calciumtól 0,5 g húzófeszültség alatt 10 ml olyan szerv-fürdőben szuszpendáltuk, amely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
