200770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT receptor antagonista hatású új benzimidazolin-2-oxo-1-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása
HU 200770 B 8 Tyrode-oldatot (137 NaCl; 2,68 KC1; 1,82 CaCh; 5,9 NaHCCk, 1 MgCk; 0,12 NalUPOi; 5,6 glukóz niM-ban számítva) tartalmazott és amelyet 95% 02 és 5% CO2 tartalmú gázzal kezeltünk 37 °C-on és így oxigénnel telítettünk. A reakciót izotóniás nyomásátvivő segítségével polarográfon (Basile) mértük. Az elektromos mező stimulálását (EFS) bipoláris platinaelektródokkal, 0,5 msec pulzusokkal 0,1 Hz frekvenciánál a legnagyobb feszültség mellett végeztük. Abban az esetben, ha az összehúzódások stabilizálódtak, kumulativ koncentráció-reakciógörbét szerkesztettünk a vizsgálat alatt lévő vegyületekre, miközben a koncentrációkat 5 perces időközökben növeltük. A vegyületeknek EFS-re gyakorolt összehúzó hatását a vegyület hozzáadása előtt mért legnagyobb koncentráció százalékos értékeként határoztuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek megerősítették a tengerimalac csípőbélben az elektromos stimulációval előidézett koncentrációkat 10"10-10"8 koncentrációtartományban, mimellett nem fejtettek ki hatást az izomtónusra. A találmány kiterjed azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletei vegyület vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sója határos mennyiségét tartalmazzák gyógyszerészeti vivöanyagokkal vagy kötőanyagokkal együtt. Gyógyszerészeti beadásra az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóikat hagyományos gyógyszerészeti készítmények formájában alkalmazzuk, amelyek szilárdak vagy folyékonyak lehetnek. A gyógyszerkészítmények például orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas alakban készíthetők el. Megfelelő formák ilyen célra például a kapszulák, tabletták, bevont tabletták, ampullák, kúpok és az orális pilulák. A hatóanyagokat a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott kötőanyagokba vagy vivőanyagokba ágyazhatjuk be. Ilyen anyagok például a talkum, arabgumi, laktóz, zselatin, magnézium-sztearát, kukoricakeményítő, vizes vagy nem-vizes vivöanyagok, polivinil-pirrolidon, mannit, a zsírsavak félszintetikus gliceridjei, a szorbit, propilén-glikol, citromsav és a nátrium-citrát. A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységadagokként formáljuk, mindegyik egységadag a hatóanyag egy adagját foglalja magában. Az egységadagok hagyományosan 50-1000 mg, előnyösen 100-500 mg (I) általános képletnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának megfelelő mennyiségét tartalmazzák. A napi adag 50-200 g/testtömeg kg. A találmány szerinti eljárást a kővetkezőkben kiviteli példákon is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírtakra. A leírásban és a példákban a százalékok tömegszázalékokat jelentenek. 1. példa Endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-klórformát-hidroklorid 43 g endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ol-hidrokloridot 400 ml acetonitrilben szuszpendálunk és 62,2 g triklór-metil-kloroformát 40 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk a szuszpenzióhoz 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat és így átlátszó oldatot kapunk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot dietil-éterrel trituráljuk. Ily módon 56,8 g fehér színű szilárd anyagot kapunk. Op. 134— -136 °C (bomlik). Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is: l-azabiciklo[ 2.2.2 ]okt—3—il— klórformát-hidroklorid, Op. 130-132 °C, endo-8-etil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-klórformát-hidroklorid, Op. 145-147 °C, l,2,3-trimetil-piperidin-4-il-klórformát-hidroklorid, Op. 141-143 °C, endo-8-f e nil-metil-8-azab iciklof 3.2.1 jokt-3-il-klórformát-hidroklorid, Op. 152-153 °C, exo-8-me til-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il-klórformát-hidroklorid, Op. 137-140 °C, endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1 ]non-3-il-klórformát-hidroklorid, Op. 117-120 °C, exo-9-metil-9-azabiciklo[3.3. l]non-3-il-klórformát-hidroklorid, Op. 152-153 °C. 2. példa 2,3-dihidro-2-o.\o-lH-benzimidazol-l-karbonil-klorid 5 g 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ont 200 ml desztillált tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 13,5 ml triklór-metil-klórformálot adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük mindaddig, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk. Ezután az elegyet lehűtjük, a szuszpendált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrlet anyalúgot szárazra pároljuk. Ily módon 6,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 188-190 °C (bomlik). 3. példa Endo-3~[ (2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amino-9- -metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán a) 2 g exo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-3-olt feloldunk 40 ml metilén-kloridban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
