200770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT receptor antagonista hatású új benzimidazolin-2-oxo-1-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása
3 HU 200770 B (-) típusú enantiomereket és ezek elegyeit is. A találmány szerinti eljárás körébe tartozik mind az egyes izomerek, mind ezek elegyeinek az előállítása is. Abban az esetben, ha az előállitásnál optikai izomerek elegyeit kapjuk, akkor ezeket az egyes izomerekre szétválaszthatjuk hagyományos rezolváló eljárásokkal, amelyek az izomerek különböző fizikai-kémiai tulajdonságain alapulnak. Ilyen módszerek például valamely alkalmas optikailag aktív savval alkotott savaddíciós sónak a frakcionált kristályosítása vagy a kromatográfiás szétválasztás megfelelő oldószereleggyel. Az (I) általános képletben megadott A szubsztituens (a) csoportjának a jelentése 3- -as helyzetben kapcsolódó 8-azabiciklo[3.2.1]~ oktán vagy 3-as helyzetben kötődő 9-azabiciklo[3.3.1]nonán vagy 2-es helyzetbe kötődő 7-azabiciklo[2.2.1]heptán, 4-es helyzetbe kapcsolódó piperidin; a (b) csoport jelentése 3- -as vagy 4-es helyzetbe kötődő 1-azabiciklo[2.2.2] oktán; a (c) csoport 4-es helyzetbe kapcsolódó l-azabiciklo[3.3.1]nonán és a (d) csoport 5-ös helyzetbe kötődő 2-azabiciklo[2.2.2] oktán. A halogénatom megjelölés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra vonatkozik. Az (I) általános képletül vegyületekben az (A) csoport azabiciklo-részei endo- vagy exo-helyettesítettek lehetnek. Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek tiszta endo- vagy exo-részeket tartalmaznak, a megfelelő elővegyületekböl (prekurzorokból) kiindulva állíthatjuk elő vagy a nem sztereospecifikusan szintetizált endo- vagy exoizomerek elegyeinek a szétválasztása, például hagyományos kromatográfiás szétválasztása, útján kapjuk. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, amelyben Ri, R2, Y és A jelentése az előzőekben megadott, egy (III) általános képletü reakcióképes karbonil-származékkal reagáltatunk, amelyben X és X1 egymással megegyező vagy egymástól különböző lehasítható csoport, így halogénatom halogénezett alkoxicsoport, alkoxicsoport vagy heterociklusos csoport. Előnyös csoportok a klóratom, a triklór-metoxi-, metoxi-, etoxi- vagy imidazolilcsoport. A reakciót hagyományosan protonmentes oldószerekben vitelezzük ki, így benzolban, toluolban, etii-acetátban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban vagy dimetilformamidban, 0 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 5 °C-on, vagy a választott oldószer forráspontján. Bizonyos esetekben előnyös valamely savmegkötó szer, Így trietil-amin használata. A fenti eljárásnál kiindulási anyagokként használt (II) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletü vegyületet, amelyben Rí, R2, Y és A jelentése a fentiekkel egyezik, redukálunk hidrogénnel vagy hidrogént leadó anyaggal, így ammónium-formáttal, ciklohexénnel, ciklohexadiénnel vagy hidrazinnal. A redukálást előnyösen hidrogénnel végezzük megfelelő katalizátor, előnyösen 5% vagy 10% Pd/C vagy Raney-nikkel jelenlétében, alkalmas oldószerben, igy metanolban, etanolban, toluolban, vízben vagy ezek elegyében. A redukciót hagyományos módon is végezhetjük vassal savas közegben vagy FeCb jelenlétében, cinkkel ecetsavban vagy hidrogénkloridban, SnClz-vel hidrogénkloridban vagy más redukáló szerekkel, így titán-trikloriddal, ferro-szulfáttal, hidrogén-szulfiddal vagy sójával, így nátrium-hidroszulfittal. A (IV) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet, amelyben Rí és R2 jelentése az előzőekben megadott, egy (VI) általános képletü reakcióképes közbenső vegyülettel, amelyben, X, Y és A jelentése a megadottakkal egyezik, reagáltatunk. A reakciót valamely protonmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban, toluolban, klór-benzolban vagy oldószerek nélkül vitelezzük ki, és adott esetben valamely savmegkötő szert, előnyösen piridint, használunk. A reakcióhőmérséklet 20 °C-tól 100 °C-ig terjed, előnyösen 20 °C és 80 °C között van. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben Rí és R2 mindegyike hidrogénatom, R, Y és A jelentése az előzőekben megadott, hagyományosan úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletü vegyületet, amelyben M fématom, igy nátrium-, kálium- vagy lítiumatom, előnyösen nátrium, egy (VI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen poláros, protonmentes oldószerben, így dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban vitelezzük ki 0 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten. A (VII) általános képletü vegyületet in situ gerjesztjük a megfelelő hidrogénvegyületekből nátrium, kálium, nótrium-hidrid, kólium-hidrid, kálium-terc-butilát, butil-lítium, lítium-diizopropil-amid, előnyösen nátrium-hidrid segítségével. Olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben Rí és R2 mindegyike hidrogénatom, R, Y és A jelentése az előzőekben megadott, úgy is előállíthatunk, hogy valamely (VIII) általános képletü reakcióképes vegyületet, amelyben R és X jelentése az előzőekben megadott, egy (IX) általános képletü vegyülettel, amelyben Z hidrogénatom vagy fématom, előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom, Y és A jelentése pedig a fentiekkel egyezik, reagáltatunk. A reakciót protonmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban, kloroformban, acetonitrilben, o-diklór-benzolban és adott eset4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
