200770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT receptor antagonista hatású új benzimidazolin-2-oxo-1-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása

27

HU 200770 B

28

23. példa

2,3~dihiilro-2-oxo- IH-benzint iil.izol-1-karbonsav-(endo-8-i mi nőnie til-8-.jxahici k lo( 3.2. 1 Jokt-3-il)-észter

('ll) vegyület

0,5 g etil-formimidát-hidrokloridot adagonként hozzáadunk 1,0 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-kar bonsav-(endo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-észter 40 ml etanollal készített oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat és utána a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid alakjában.

Op. 210-212 °C.

MS (C. I.): 315 m/e [M + Hj*

Analízis C16H18N4O3.HCI képletre:

talált: C 53,96; H 5,51; N 15,62%;

számított: C 54,78; H 5,46; N 15,97%.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:

N-(endo-8-imino-metil-8-azabiciklo[3.2.1 Jnon-3-il )-2,3-dihid ro-2-oxo-llf-benzint idazol-1- -karboxamid

(42) vegyület

Hidroklorid (fagyasztva szárítva): Op. 65- -70 °C.

MS (C. I.): 314 m/e [M + H]*

Analízis C16H19N5O2.HCI képletre:

talált: C 53,86; H 5,84; N 19,87%;

számított: C 54,34; H 5,76; N 20,02%.

24. példa

2,3-di hid ro-2-oxo-1II- ben zimidazol-1-kar bonsav-(endo-S-[l ’-(nieUl-imino)-eLiI]-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-H)-cszter

(43) vegyület

0,52 g fenil-N-metil-acetimidátot hozzáadunk 1,0 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-karbonsav- (endo-8-azabiciklo[3.2. l]okt-3-il)-észter-hidroklorid 20 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük 60 °C-on. Ezután az oldószert lepároljuk és a nyers terméket gyors-kromatográfiás úton tisztítjuk. Az eluálást, n-propanol/víz/ecetsav 90:10:10 arányú eleggyel végezzük. Ily módon 0,4 g terméket kapunk.

Hidroklorid. Fagyasztva szárítva. Op. 68- 72 °C.

MS (C. I.): 343 m/e (M + H]*

Analízis C18H22N4O3.HCI:

talált: C 56,83; H 6,09; N 14,91%;

számított: C 57,07; 11 6,12; N 14,79%.

25. példa

2,3-di hid ro-2-oxo-l ll-benzimidazol- 1-karbonsa v-( endo-8-amidino-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3- -il)-észter

(44) vegyület

0,26 g ciánamidot keverés közben hozzáadunk 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l- karbonsav-(erido-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il-észter-hidroklorid 0,5 ml vízzel készített szuszpenziójához. A homogenizált reakcióelegyet 130 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük és gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, az eluálást 90:10:10 arányú n-propanol/ecetsav/víz eleggyel végezzük. Fagyasztva szárítás után 0,3 g tiszta terméket kapunk.

Op. 70-75 °C.

MS (C. I.): 330 m/e [M + H]*

Analízis Ci6líi9N503.HCl képletre:

talált: C 51,73; II 5,45; N 19,17%;

számított: C 52,53; H 5,51; N 19,14%.

A következő nem korlátozó jellegű példákon bemutatunk néhány találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményt.

26. példa

Tabletták készítéséhez a következő anyagokat használjuk:

hatóanyag 250 mg

laktóz 270 mg

kukoricakeményítő 76 mg

magnézium-sztearát 4 mg

Elöállításmód:

A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük és vízzel egyenletesen megnedvesítjük a keveréket. Ezután a keveréket szitán étnyomjuk és tálcás szárítón szárítjuk. A keveréket ismét átengedjük szitán és hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. Ezt követően a keverékből 600 mg-os tablettákat préselünk. Mindegyik tabletta 250 mg hatóanyagot tartalmaz.

27. példa

Kapszulák készítéséhez a következő anyagokat használjuk:

hatóanyag 250 mg

laktóz 148 mg

magnézium-sztearát 2 mg

Előállításmód:

A hatóanyagot összekeverjük a segédanyagokkal és a keveréket átengedjük egy szitán, majd alkalmas edényben homogenizáljuk. A keletkező elegyet keményzselatin

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

16