200770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT receptor antagonista hatású új benzimidazolin-2-oxo-1-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása

25

HU 200770 B

26

dazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo -[3.2. l]okt-3-il)-észter-dihidroklor időt kapunk kristályosítás után.

Op. > 260 °C.

b) 1,2 ml piridint és 0,14 ml ecetsavanhidridet adunk 0,48 g 6-amino-2,3-dihidro-2- -oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8- -metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A keletkező elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, utána szárazra pároljuk és a maradékot vízben felvesszük. Az oldatot meglúgosítjuk és az anyalúgból lassan kikristályosodik a cim szerinti vegyület. A hidrokloridot ezután hagyományos módon állítjuk elő. A kapott mennyiség 0,3 g.

Op. > 260 °C.

MS (C. I.): 356 m/e [M + H]>

Analízis C18HZ2N4O4.HCI képletre:

talált: C 54,02; H 5,88; N 13,51%;

számított: C 54,75; H 5,62; N 14,19%.

19. példa

2,3-dihid ro-2-oxo- lH-benzimi da zol-l-kavbonsa v-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)~ -észtei—metilbromid

(37) vegyület

0,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il)-észter 60 ml acetonnal készített oldatát 40 perc alatt hozzáadjuk 20 ml aceton és metil-bromid (20 ml 2 mólos dietil-éteres oldat) elegyéhez, amelyet 5 °C-ra hűtünk. A keletkező elegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A nyers termék szilárd anyag alakjában kiválik, amelyet szűréssel elkülönítünk, majd etanolból kikristályosítunk. Ily módon 0,2 g tiszta termékhez jutunk.

Op. > 260 °C.

Analízis CnHz2BrN303.HCl képletre: talált: C 51,02; H 5,65; N 10,33%;

számított: C 51,48; H 5,60; N 10,60%.

20. példa

2,3-dihid ro-2-oxo-Ili-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-észter

(38) vegyület

1,3 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benziinidazol-1-karbonil-klorid és 1,0 g endo-8-azabicik- Io[3.2.1]oktan-3-ol-hidroklorid 5 ml o-diklór-benzollal készített szuszpenzióját 180 °C-on melegítjük keverés közben 1 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután lehűlni hagyjuk és az oldószert szűréssel elkülönítjük. A kapott terméket kevés etanollal mossuk és etanolból

kikristályositjuk. Ily módon 1,1 g kivánt terméket kapunk.

Op. > 260 °C.

MS (C. I.): 288 m/e [M + H]*

Analízis C15H1.7N3O3.HCt képletre:

talált: C 55,15; H 5,61; N 12,70%;

számított: C 55,64; H 5,60; N 12,98%.

21. példa

N-(endo-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazoI-l-karboxamid

(39) vegyület

1,0 g N-(endo-8-fenil-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo- lH-benzimidazol-l-karboxamid 50 ml 1:1 arányú viz/etanol-eleggyel készített szuszpenzióját hidrogénezzük szobahőmérsékleten és 10 atmoszféra nyomáson 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében. A szokásos feldolgozás után 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Hidroklorid: Op. > 250 °C.

Analízis C13Il1.sN4Oz.ItCl képletre:

talált: C 55,64; H 5,96; N 17,21%;

számított: C 55,81; H 5,93; N 17,36%.

22. példa

2,3-dihid ro-2-oxo-IH-benzimidazol- 1-karbonsa v- (endo-8-ciklopropil-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 Jokt-3-il)-észter

(40) vegyület

1,0 g vízmentes nátrium-karbonát és 0,3 g ciklopropil-metil-bromid elegyét hozzáadjuk 0,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol- 1-kar bonsav- (endo-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-észter 20 ml etanollal készített oldatához. A keletkező szuszpenziót 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízben felveszszük, nátrium-karbonáttal meglúgositjuk az oldatot és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot MgS04 felett szárítjuk és így' 0,4 g nyers terméket kapunk. A hidrokloridot hagyományos módon állítjuk elő. Kitermelés 0,3 g.

Op. > 270 °C.

MS (C. I.): 342 m/e [M + H]*

Analizis C19H23N3O3.HCI képletre:

talált: C 59,71; H 6,42; N 11,06%;

számított: C 60,37; H 6,40; N 11,27%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15