200769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaindol- és indolizin- származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200769 B tennék világos színű, zöldessárga mézga. 9. lépés: (E)-Etíl-{7-[3-(4-fiior-fenil)-l-izopropil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,$-dihidraxi-hep t-6-enoát} (eritro) A 8. lépésben kapott védett dihidroxiszánnazék 0,575 g-ját (0,628 mmól) 30 ml vízmentes, lítium[tetrahidido-aluminát]-ról desztillált tetrahidrofuránban, nitrogéngáz alatt, 23 ml (23 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal és 0,14 ml (23 mmól) vízmentes ecetsavval, szobahőmérsékleten 18 órán át keveredni hagyjuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, és az így kapott sötét mézgát, amely a címben megnevezett vegyület nyers formája, preparatív rétegkromatográfiás eljárással megtisztítjuk. A kromatogramot metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével fejlesztjük ki, majd a sávot, amelyben az anyag főtömege található etil-acetáttal eluáljuk. A címben megnevezett termék, amelyet ilyen módon kapunk, világossárga, 120-123 “C-on olvad, és mintegy 97%-a eritro-vcgyülct. Kitermelés 7%. 2. példa (E)-etil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-pirro lo[2,3-b]piridin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát} (eritro) (le) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ri= metilcsoport, R2= 4-fluor-fenil-csopor, A= (E)-CH-CH-. 1. lépés: 4-Fluor-fenil)-acetaldehid-2-piridil-hidrazon Egy Dean-Stark-féle vízelválasztó feltéttel ellátott lombikba bemérünk 16 g (0,116 mól) (4-fluorfenil)-acetaldehidet és 12,6 g (0,116 mól) 2-piridilhidrazint. Az elegyet nitrogéngáz atmoszférában 80 és 90 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 30-60 percen át, majd toluolt adunk hozzá, és visszacsepegő hűtő alatt addig forraljuk, amíg az összes keletkezett víz összegyűlik a feltétben. Ez hozzávetőlegesen 4 óra alatt megy végbe, utána a sárgásvörös oldatot szárazra pároljuk. Az így kapott termék narancsvörös, viszkózus folyadék. 2. lépés: 3-(4-FIuor-fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin Hozzávetőlegesen 27 g, az első lépésben leírtak szerint előállított nyersterméket mintegy 300 ml dietilén-gükolban, 250 °C-on, 7 óra hosszat, nitrogén atmoszférában, visszacsepegő hűtő alatt forralunk. Az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, aminek következtében sárga kiválás keletkezik. A csapadékot kiszűrjük, alaposan átmossuk vízzel, majd egyszer petroléterrel és feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk, amíg a termék kiválása megindul. A kivált anyagot szűrőre gyűjtjük, először hideg etil-acetáttal, majd petroléterrel mossuk, aminek eredményeként a címben megnevezett vegyületet sárga, 190-192 °C-on olvadó termékként kapjuk. 3. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-l-metil-lH-pirro~ lo[2,3-bJ-piridin Egy lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 0,48 g (10 mmól) 50%-os paraffinos nátrium-hidrid disz17 perziót, 40 ml vízmentes, molekulasátán szárított xilolt és 1,94 g (10 mmól), a 2. lépésben leírtak szerint előállított azaindolszármazékot. Az elegyhez ezután lassan 2,82 g (20 mmól) metil-jodid 10 ml vízmentes xilollal készített oldatát adjuk, majd 2 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezt követően óvatosan etanolt adunk az elegyhez, az el nem reagált nátrium-hidrid elbontására, majd lehűtjük, és a xilolos oldatot 2 N sósavval extraháljuk. Eközben kevés oldhatatlan anyag válik ki, amelyet szűréssel eltávolítunk. A savas vizes oldatot, amely a reakcióterméket tartalmazza, meglúgosítjuk, extraháljuk etil-acetáttal, majd szárazra pároljuk. Az így kapott barna mézgát feloldjuk metilén-dikloridban, kevés vízmentes nátrium-szulfátot és csontszenet adunk az oldathoz, majd szilikagélen átszfiijük, és metilén-dikloriddal mossuk. Ilyen módon a címben megnevezett terméket világosszínű, sárgásbarna szilárd anyagh formájában kapjuk, amelynek olvadáspontja 95-98 #C. 4. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-2-formil-l-metil-lH- pirrolo[2,3-bJpiridin Egy lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 1,05 g (4,65 mmól), a 3. lépésben kapott terméket, 65 ml vízmentes, lítium-[tetrahidro-aluminát]-ról desztillált tetrahidrofuránban feloldunk és -40 °C alá hűtjük. Lassú ütemben beadagolunk 3,53 ml (5,61 mmól) butil-lítium-oldatot (1,5 M hexános oldat), majd a reakcióelegyet -40 és -50 °C közötti hőmérsékleten tartjuk egy óra hosszat, amely eközben megvörösödik. Ezután hozzáadjuk 3,2 ml 97%-os, molekulaszitán szárított etil-formiátot, és a hőmérsékletet továbbra is -40 és -50 °C között tartva, 2 órán át keveredni hagyjuk az elegyet, amely időközben kivilágosodik, halványsárga színű lesz. A reakcióidő elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 16 óra állás után telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a párlási maradékot prepáratív rétegen kromatografálva tisztítjuk. Metilén-dikloriddal kifejlesztve a kromatogramot, a leggyorsabban vándorló széles sáv tartalmazza a terméket, amelyet etil-acetáttal eluálva, sárga szilárd formában nyerünk ki. A kromatogramon a második sáv a kiindulási anyagot tartalmazza. 5. lépés: 3-[3-(4-Fluor-fenil)-l-metH-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-propenal 0302g (2 mmól) 95%-os tisztaságú dsz-l-bróm- 2-etoxi-etilént feloldunk 15 ml vízmentes, lítium[tetrahidro-aluminátj-ról desztillált tetrahidrofuránban, lehűtjük -70 °C-ra, és nitrogén atmoszférában hozzáadunk 235 ml (4 mmól) terc-butil-lítiumot (1,7 M pentános oldat). Az elegyet -70 #C-on 2 óra hosszat keveredni hagyjuk, majd lassan, cseppenként beadagoljuk 254 mg (1 mmól), a 4. lépésben kapott termék 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és folytatjuk a kevertetést további két-három órán át. Ezután még hidegen, telített vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk a reakcióelegyet, vizet adunk hozzá és etÜ-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk, majd a maradékot, amely egy sárga 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
