200769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaindol- és indolizin- származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200769 B

mézga, 50 ml 9Q%-os vizes tetr^idrojuránban, Tß mg p-tohiolszulfonsav-víz (tyíj-ef ho^JiifÖaj 16 órán át szobahőmérsékleten keverhetjük. Az fjgy kapott oldathoz 10%-os nátriim-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, etil-acetáttal' extraháljuk; majd az extrakpimot szárítva és szárazra párolva egy sárga ragacsos hab keletkezik, amelyet preparatfv rétegkromatográfiás eljárással tisztítunk. A kromatogramot petroléter ésdietil-éter 1:J arányú elegyével fejlesztjük ki A felvitt anyag zömét tartalmazó sávot etil-acetáttal eluálya, majd a kapott terméket petroléfer-dietil-éter 1:1 eleggye! eldörzsölve, a dinben nevezett vegyületet kapjuk, amely egy sárga, 155-160 °C-on olvadó anyag.

6. lépés: (E)-$til~{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-metillH-pimfo[2,3-b}pmdin-2AlJ-$^idroxi-3-nxO'kep; -6-enoát}

15 ml vízmentes tetrahidrofurán és 3,6 ml (2536 mmól) diizopropil-amin — mindkettő lítium-[tetrahidro-aluminát]-róí desztillált — elegyét nitrogéngáz alatt 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 163 ml (25,92 mmól) butil-lítiumot (1,6 M hexános oldat). 15 perc múlva az eíegyet -30 és -40®C közötti hőmérsékletre hűtjük és beadagolunk 13 ml (12 mmól) frissen desztillált etil-aceto-acetátot, majd 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keveredni hagyjuk. Az így kapott Alii diánion reagens 10 ml-nyi mennyiségét 0,1 g (0357 mmól), az 5. lépésben leírtak szerint előállított telítetlen aldehid 10 ml vízmentes tetrajúdrofuránna! készült, -30 és -40 °C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához adjuk, és ugyanezen a hőmérsékleten további két óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakdóelegyet még hidegen megbontjuk telített ammónium-klorid-oldattal, vizet adunk hozzá és extraháljuk etil-acetáttai Az etil-acetátos oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk, aminek eredményeként narancssárga viszkózus folyadék marad vissza. A nyersterméket preparatfv rétben metilén-diklorid-metanol 9&2 arányú elegyével kromatografáljuk és a ktomatogtamot etilacetáttal eluáljuk. A tísktftott termék sárga mézga.

7. lépés: (E)-Etil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-2-metillH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,5-dihidraxi-hept-6- enoát}

0,117 g (0385 mmól), a 6. lépésben leírtak szerint kapott keto-hidroxi-észtert 20 ml vízmentes, íftium[tetrahidro-aluminát]-ról desztillált tetrahidrofuránban nitrogéngáz alatt feloldunk, és az oldathoz 5 ml metanolt, valamint 0371 ml (0371 mmól) trietil-boránt (1M tetrahidrofurános oldat) adunk. Ezután lassan 23 ml levegőt vezetünk az elegybe és szobahőmérsékleten 2 órán át keveredni hagyjuk, majd lehűtjük -75 'Gra, és egyetlen adagban hozzáadunk 14,7 mg (0388 mmól) nátrium-[tetrahidro-borátj-ot. Folytatjuk a kevertetést -75 'Gon további 3 órán át, majd a még hideg reakdóelegyhez

03 ml ecetsavat adagolunk, és lassan, mintegy 16 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezt követően kissé lehűtjük áz eíegyet, hozzáadunk

4 ml 10%-os nátrium-Údrogén-^rbcinát-oldatot és etil-acetáttal extraháljuk. Az exíraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk, á maradékhoz 10 ml metanolt adunk, és előbb szobahőmérsékleten kever-19

{‘ük, matf 2 őrá Rosszat visszacsepegő hűtő alatt bfra^k az ojrjatof. pcután a terméket preparatfv rété&rbma(ogr$fiás eljárással választjuk szét, áme^nejc során a kromafc^ramlst metilén-díklorid és metanol 9y:5 arányú efegyétel fejlesztjük kL A második főkomporiénkt etil-acetáttal eluáíva és bepárölva, sárga mézgaként kapjuk a terméket. Kitermelés 70%.

3.példa

(E)-terc-Butil-{7-[3-(4-0uor-fenfl)-l-izopropil -lH-pirrolo[33-bjpiridinL?-iJ]-33dM^rosi-hept -6-enoát} [R-(R S-)J “

(Ib) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rí *= izopropilcsoport, R2~ 4-fIüor-fenilcsoport, A= (E)-CH = CH-.

1. lépés: Bisz(f-fltor-benzU)-szulJid 500 ml vízmentes etánol, 41 g(0;172 mól) nátrium-szulfid-víz(l/g) és 50 g(03§ mól) 4-fluor-benzil-klorid elegyét lassan forrásig melegítjük, majd visszacsepegő hűtő alatt 16 órán át forraljuk Az eíegyet ezután lehűtjük, vizet adunk hdázá éá etilacetáttal extraháljuk. Az extrajíúiúmot szárazra párolva a címben megnevezett vegyületet olajként kapjuk.

2. lépés: 2- { (4-Fhior-fen.il)-[(4-fluor-benzU)-tio]metil}-3-piridin-atnin

1,2 g (0,013 mól) 3-amino-piridint feloldunk 55 ml vízmentes metilén-dikloridban és lehűtjük -65 °C-ra. Cseppenként, mintegy 5 perc alatt 1,4 g (0,013 mól) terc-butil-hipoklorítot adunk az oldathoz, majd 25 percig keveredni hagyjuk, megtartva a -65 ®C-os hőmérsékletet. Ezután cseppenként mintegy 5 perc alatt beadagolunk 33 g, az 1. lépésben kapott terméket, és az eíegyet 40 percen át kevertetjük, mialatt az sötétbarnára változik. Hozzáadjuk még 1,4 g (0,026 mól) nátrium-metanolát 9 ml metanollal készült oldatát, és-65 'C-on, további 1 óra hosszat folytatjuk a keverést, majd a reakdóelegyet 40 ®Gra melegítve 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően lehűtjük és hideg vízre öntjük, metflén-klorid<jal extraháljuk, majd szárftjujc "és ‘^pAlr>ril|uk. A. bánta olajos nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítva, a dinben megnevezett vegyületet kapjuk,, amelynek olvadáspontja 114-1163 *C.

3. lépés: 2-(4-Etuort>enzny3-piridin-amin A fenti reakciótennék Í7 g-ját száraz nitrogéngáz atmoszférában feloldjuk 500 ml vízmentes etanolban és 30 perc alatt felmelegítjük 40 ®C-ra. Utána yisszahfitjük szobahőmérsékletre az eíegyet, majd 22 g aktivált Raney-nikkdt adunk hozzá, és lassan ismét 40 ®C-ra melegítjük. 4 óra múlva az eíegyet celiten megszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk, aminek eredményeként á címben megnevezett vegyületet barna olajként kapjuk.

4. lépés: iy-[2-(4-Fluor-benzil)-piridin-3-ilJ-acetamid

10,44 g, a 3. lépésben leírtak szerint előállított terméket 40 ml ecetsavanhidriddel lassan 40 ®C-ra melegítünk, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11