200769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaindol- és indolizin- származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200769 B át Az elegyet ezután vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz petrolétert adva, a címben megnevezett vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 165-167 °C. 5. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-2-metil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin A 4. lépésben kapott termék 1 g-ját 60 ml Dowthermben 1,2 g foszfor(V)-oxiddal 45 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 27 ml metanolt adunk hozzá és 1 óra hosszat keveredni hagyjuk. Hozzáadunk 61 ml 2 N sósavat, majd további 1 óra keverés után az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A savas vizes fázishoz jeget adunk, 2 N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot megszárítva és szárazra párolva, majd a maradékot kromatografálva kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amelynek olvadáspontja 199-206 °C. Ha az 5. lépésben kapott terméket ugyanazon a kémiai átalakításon visszük keresztül, mint amelyet az 1. példa 3-7. lépéseiben ismertettünk, akkor az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 6. lépés: l-Acetil-3-(4-fluor-fenil)-2-metil-lH- pirrolo[3,2-b]piridin, amelynek olvadáspontja 122- 127 #C. 7. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-l-izopropenil-2-metil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin, amely egy sűrű, sárga olaj. 8. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-l-izopropil-2-metillH-pirrolo[3,2-b]piridin, amelynek olvadáspontja 153-157 °C. 9. lépés: 2-(Bróm-metiI)-3-(4-fIuor-fenil)-l-izopropil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin. 10. lépés: Dietü-{[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropillH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-metil}-foszfonát. 11. lépés: (E)-terc-Butil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-lizopropil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-3,5-bisz[(d ifenil-terc-butil-szilil)-oxi]-hept-6-enoát} [R-í*V)] 13 mg (0,13 mmól) diizopropil-amin és 2 ml vízmentes tetrahidroftirán elegyéhez 0-5 #C-on 0,08 ml (0,13 mmól) butil-lítiumot adunk. 15 perc múlva 49 mg (0,12 mmól), a 10. lépésben kapott termék vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez -35 °C-on, 2 óra hosszat kevertetjük, majd hagyjuk felmelegedni -10 °C-ig. Ezután ismét visszahűtjük -30 °C-ra a reakcióelfgyet, és beadagolunk 104 mg (0,15 mmól) [R-(R S )]terc-butil-{3^-bisz[(difenil-terc-butil-szilil)-oxi]- 6-oxo-hexanoát}-ot minimális mennyiségű tetrahidrofuránban oldva. 16 órán át keveredni hagyjuk az elegyet, majd szobahőmérsékletre melegítjük és telített ammónium-klorid-oldatra öjtjük. Extraháljuk etil-acetáttal, az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot kromatografáljuk, aminek eredményeként a címben megnevezett vegyületet sűrű sárga olajként kapjuk. 12. lépés: (E)-terc-Butil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-lizopropil-lH-pirrolo[3,2-bJpiridin-2-ilJ-3,5-dihidro xi-hept-6-enoát} [R-(RS )] 21 Az 1. példa 9. lépésében közölt eljárást a fenti 11. lépésben kapót vegyületre alkalmazva, a címben megnevezett terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 62-65 *C. Kitermelés 47%. 4. példa (E)-terc-Butil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil -lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilJ-3,5-dihidroxi-hept -6-enoát}-hidroklorid [R-(R S )] (1b) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ri= izopropilcsoport, R2= 4-fluor-fenilcsoport, A = (E)-CH=CH-. 25 mg (0,053 mmól), a 3. példában leírt eljárással kapott terméket 4 ml vízmentes dietil-éterben szobahőmérsékleten feloldjuk, és hozzáadunk 190 mg (53 mmól) sósavgázt. Az elegyből a címben megnevezett vegyületet sárga kristályok formájában szűrhetjük ki, amelynek olvadáspontja 118-122 °C. Ugyanilyen módon eljárva, az 1., illtve 2. példában leírt termékekből azok hidrokloridsóit állíthatjuk elő. Kitermelés 98%. 5. példa (E)-Nátrium-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-e noát} (le) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rí = metilcsoport, R2= 4-fluor-fenil-csoport, A= (E)-CH=CH-. 43 mg (0,104 mmól), a 2. példa szerint előállított terméket 15 ml etanolban szobahőmérsékleten feloldunk, majd 3 ml vizet és 0,099 ml (0,099 mmól) 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Egy ára hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd szárazra pároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és ismét szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot ismételten feloldjuk kloroformban, szárítjuk, majd ezt követően újra szárazra pároljuk, aminek következtében egy világosszínű, narancssárga, ragadós, szilárd termék marad vissza. Kitermelés 60%. Ugyanilyen módon eljárva, az 1. illetve a 3. példában leüt vegyületekböl azok nátriumsóit állíthatjuk elő. Kitermelés 39%, illetve 58%. 6. példa (E)-Etil{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-lH-pi rrolo[23-b]piridin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-eno át} (eritro) 1. lépés: 2-(Dibróm~metil)-3-(4-fluor-fenil)-lizopropil-lH-pinolo[2,3-bJpiridin 0,54 g (2 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-2- metil-lH-pirrolo[23-b]piridint, amelyet az 1. példa 5. lépésében leírt eljárással állíthatunk elő, feloldunk 40 ml molekulasátán szárított szén-tetrakloridban, majd hozzáadjuk 1,28 g (7,1 mmól) átkristályosított N-bróm-s^dnimidet és 0,048 g (0,2 mmól) benzoil-peroxidot. Az elegyet 150 W-os izzólámpával megvilágítva 2 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és a szilárd, oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, és a maradékot, ami egy tapadós sárga termék, közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben. 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
