200769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaindol- és indolizin- származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200769 B 23 2. lépés: 3-(4-Fluor-fcnil)-2-formil-l-izopropillH-pirrolo[Z3-bJpiridin A fenti reakdólépésben kapott termék 1 g-jához 33 ml 100%-os etanolt, 0,4 g porított kalcium-karbonátot és 15 ml vizet adunk. Az elegyct 4 órán át visszacsepegú hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vizet adimk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a visszamaradó sötét, aranyossárga mézgát preparatív rétegen kromatografáljuk. A kromatogramot petroléter-dietil-éter 85:15 eleggyel fejlesztjük ki, és a legszélesebb sávot, amely a három közül a második, etil-acetáttal eluáljuk. Az ilyen módon kapott termék sárga, szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 95-101 °C. A fenti termékből, a 2. példa 5-7. lépésében leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a példa címében megnevezett vegyületet. Kitermelés 79%. A megfelelő nátriumsót hidrolízissel, például nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel állíthatjuk elő. 7. példa Eül-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-indolizin -2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát} (transz-izomer) (la) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rí == 4-fluor-fenil-csoport, R2= izopropilcsoport, A- (E)-CH=CH-. 1. lépés: MetH-{2-(4-fluorJ>enzoil)-3-(piridin-2- il)-propertoát} 30 g (0,15 mól) metil-[(4-fluor-benzoil)-acetát] és 16,05 g (0,15 mól) 2-piridin-karbaldehid elegyéhez 4 csepp piperkÚnt adunk, az elegyct szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keveredni hagyjuk, majd 80 °C-ra melegítjük, és mintegy 5 órán át ezen a hőfokon kevertetjük. Az elegy jelentősen besűrűsödik, és lehűtve, állás közben megszilárdul. A bedermedt anyagot összetörjük, metanollal mossuk, majd forró metanollal elpépesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot petroléter és metanol 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet tisztított formában kapjuk, és így használjuk fel a 2. reakciólépésben. 2. lépés: Metil-{2-(4-fluor-benzoil)-3-izopropil-3- (piridin-2-il)-propionát} 1,89 ml (0,0035 mól) 2 M dietil-éteres izopropilmagnézhim-jodid-oldatot 25 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz adva, a kapott elegyet 0 °C-ra hűtjük, beadagolunk 40 mg (0,17 mmól) réz(I)-jodidot, majd lehűtjük -70 °C-ra. Gyorsan hozzáadunk 1 g, az 1. lépésben leírtak szerint előállított propénsavésztert 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, majd a hőmérsékletet -50 °C-ig hagyjuk emelkedni, és fél órán át -50 és -70 °C között tartjuk. Beadagolunk újabb 40 mg réz(I)-jodidot, a reakdóelegyet lassan engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd 16 óra keveredés után telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk. Etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat bepároljuk. Az így kapott nyersterméket használjuk fel a következő reakdólépésben. 24 3. lépés: MetU-{3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-2-indolizinkarboxUát} 23 g, szintézis 2. lépéseként előállított nyers piridil-propionsav-származékot 300 ml ecetsavanhidriddel lassan forrásig melegítünk, majd az elegyet visszacsepegő hűtő alatt gyengén forraljuk 35 órán át. Ezután jégre öntjük, majd 0512N nátríum-hidroxid-oldat hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. A szerves fázist szárítva és bepárolva kapjuk ennek a lépésnek a nyerstermékét, amelyet szilikagélen kromatografálva tiszt (tank, Az eluálist etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyével végezzük, és a megfelelő frakdókból a terméket kristályos formában nyeljük Id. Ilyen módon 139-142 *C-on olvadó anyagot kapunk. 4. lépés: [3-(4-Fhtor-fenil)-l-izopmpil-indolmn- 2-ilJ-metanol A vegyületet nevezhetjük 3-(4-fluor-fenil)-2- (hidroxi-metil)-l-iaopropil-indolizinaek is. 5,1 g (0,016 mmól), a harmadik lépésben kapott indolizinszármazékot feloldunk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot 0 *C-ra hűtjük. Hozzávetőlegesen 1 óra alatt, apránként beadagolunk 15 g lítium-[tetrahidro-aluminát]-ot. Ezután jégfürdőbe helyezzük és keverés közben etil-acetátot adunk cseppenként az elegyhez, hogy az el nem reagált redukálószert elbontsuk. Végül jeges vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítve szárítjuk és szárazra pároljuk, aminek eredményeként félig szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. 5. lépés: 3-(4~Ftuor-fenil)-l-izopropil-2-indolizin-karbaldehid 4,7 g (0,17 mól), a 4. reakdólépésben előállított hidroxivegyület és 250 ml toluol elegyéhez 20 g mangán-dioxidot adunk, és visszacsepegő hűtő alatt, lassan felmelegítve forralni kezdjük. Ha vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal meggyőződtünk róla, hogy az elegy már nem tartalmaz kiindulási vegyületet — hozzávetőlegesen 1 óra reakdóidő után—celiten megszűrjük az oldatot, és toluollal, majd metilén-dikloriddal mossuk a szűrőt A szűrletet szárazra párolva kapjuk a címben megnevezett aldehidet. 6. lépés: 3-Etaxi-l-[3-(4-ftuor-fenil)-l-ixopropilindolizin-2-il]-2-propenol Először az AVII reagenst állítjuk elő úgy, hogy 0,815 g (5,4 mmól) dsz-l-bróm-2-etoxi-etilén és 51 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét -70 °C-ra hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 6,47 ml (0,011 mól) 1,7 M terc-butil-lítiumoldatot, és -70 °C-on 1 óra hosszat kevertetjük. A fenti reagens oldatához adjuk 1,4 g (4,9 mmól), az 5. lépésben leírtak szerint kapott aldehid minimális mennyiségű vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát Az elegyet 2 órán át -70 °C-on kevertetjük, ami után a kiindulási anyag egyáltalán nem, vagy legfeljebb nyomokban található a rendszerben. A reakdóelegyet jég és víz keverékére öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, végül bepároljuk. A mara-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
