200763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített benzinidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200763 B midazolt 4,5-difluor-metilén-dioxi-2-merkaptobenzimidazollal (L5 g) helyettesítve és a 23A. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-(piperidino-3-klór-5-metil- 2-piridil-metil-tio)-4,5-difluor-metilén-dioxi-(lH)benzimidazolt kapunk; 2,12 g, olvadáspont 198-199 °C (acetonitrilből). 24B.példa 2-(4-Piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metilszulfinil)-4,5-difluor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol előállítása 2-(4-Piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metiltio)-5-(l,l,2,2-tetrafIuor-etoxi)-(lH)-bcnzimidazol t 2-(4-piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metiltio)-4,5-djfluor-metilén-dioxid-(lH)-benzimidazol lal (2 g) helyettesítve és a 23B. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2- (4-piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-szulfinil)-4,5-difluor-metén-dioxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 1,05 g, olvadáspont 169-170 °C (bomlás) (acetonitrilből). 25A. példa 4- Klór-5-bróm-2-pikolin-N-oxid előállítása 5- Bróm-4-nitro-2-pikolin-N-oxidot (30,0 g) diklórmetánban (250 ml) oldunk, lehűtünk 10 °C-ra és diklór-metánban (200 ml) oldott foszforil-kloridot (35,5 ml) adunk hozzá 15 perc alatt. A keveréket 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűlni hagyjuk környezeti hőmérsékletre és 16 óráig állni hagyjuk. Jégre (300 ml) öntve és 15 percig keverve az elegyet tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH 10-ig meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal (2x100 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk (K2CO3) és bepároljuk. A szilárd maradékot petroléterrel (forráspont 40-60 °C) trituráljuk, szírjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 24,08 g 4-klór-5- bróm-2-pikolin-N-oxidot kapunk; olvadáspont 121-124 °C. 25B. példa 4-Klór-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridin előállítása 4-Klór-5-bróm-2-pikolin-N-oxidot (23,9 g) diklór-metánban (250 ml) oldunk, lehűtjük 10 °C-ra és 20 perc alatt trifluor-ecetsavanhidridet (25 ml) adunk hozzá. A keveréket környezeti hőmérsékletre melegítjük fel és 7 napig állni hagyjuk. Lehűtjük 10 °C-ra, metanolt (100 ml) adunk hozzá és az oldatot bepároljuk. A maradékot vízben (150 ml) oldjuk, telített vizes nátrium-karbonát-oldattal pH 10- ig meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk (2x150 ml). Az egyesített kivonatokat szárítjuk (MgSC>4), bepároljuk, Éterrel triturálva 4-klór-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridint kapunk; olvadáspont 109-110 °C; 16,58 g. 25C. példa 4-Dimetil-amino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridin előállítása Morfolint 33 t%-os etanolos dimetil-amin-oldattal (15 ml) és 3,4-diklór-2-hidroxi-metil-piridint 4-klór-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridinnel (5 g) he23 lyettesítve, és a 3D. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva, kromatográfia (szilikagél, kloroform-metanol 98:2) után 4- dimetil-amino-5-bróm-2-hidroxi-metil-pindint kapunk; 3,62 g, olaj. 25D. példa 4-Dimetil-amino-5-bróm-2-klór-metil-piridinhidroklorid előállítása 4-Morfolin-3-klór-2-hidroxi-metil-piridint 4-dimetil-amino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridinnel (3,42 g) helyettesítve, és a 3E. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4- dimetil-amino-5-bróm-2-klór-metil-piridin-hidrok loridot kapunk; 4,11 g, olvadáspont 184-185 °C (bomlás). 25E. példa 2-(4-Dimetil-amino-5-bróm-2-piridil-metil-tio)- 5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása 4-Morfolino-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrok loridot 4-dimetil-amino-5-bróm-2-klór-metil-piridin-hidrokloriddal (3,96 g) helyettesítve, és a 3F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva, kromatográfia után 2-(4-di metil-amino-5-bróm-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi (lH)-benzimidazolt kapunk, 5,23 g, hab. 25F. példa 2-(4-Dimetil-amino-5-bróm-2-piridil-metil-szul fínil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása 2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-dimetil-amino-5- bróm-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazollal (5,02 g) helyettesítve, és a 4. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-dimetil-amino-5-bróm-2-piridilmetil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 3,8 g. Elemanalízis a Ci6Hi7BrN403S-re: talált: C: 47,18, H: 4,14, N: 13,60, S: 7,81, Br: 19,34%, számított: C: 46,95, H: 4,19, N: 13,69, S: 7,83, Br: 19,52%. 26A. példa 4-Pirrolidino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridin előállítása Morfolint pirrolidinnel (7,4 ml) és 3,4-diklór-2- hidroxi-piridint 4-klór-5-bróm-2-hidr<»d-metil-piridinnel helyettesítve, és a 3D. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 3- pirrolidino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridint kapunk; 2,28 g, olvadáspont 108-110 °C (éterből). 26B.példa 4-Pirrolidino-5-bróm-2-klór-metil-piridin-hidroklorid előállítása 4-Morfolino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridint 4- pirrolidino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridinnel (2,17 g) helyettesítve, és a 3E. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4- pirrolidino-5-bróm-2-klór-metil-piridin-hidroklori dot kapunk; 2,6 g, olvadáspont 197-200 °C (bomlás). 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
