200763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített benzinidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200763 B 21B. példa 5-Bróm-4-klór-23-lutidin előállítása Foszfor-oxikloridhoz (41,3 ml) 30-40 °C-on, részletekben 5-bróm-23-lutidin-N-oxidot (30,31 g) adunk. A keveréket 50 °C-ra melegítjük, ekkor exoterm reakció folytán a hőmérséklet visszafolyási hőmérsékletre emelkedik. 30 perc múlva az oldatot lehűtjük és jégre öntve fehér szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrünk és eltávolítunk. A szűrletet éterrel extraháljuk, majd 40% vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá pH 7-ig, utána ismét éterrel extraháljuk. Az utóbbi kivonatot szárítjuk (MgSC>4) és bepárolva 5-bróm-4-kl6r-2,3-Iutidint kapunk; 12,0 g, alacsony olvadáspontú szilárd anyag. 21C példa 4-Piperidino-5-bróm-23-lutidin előállítása 3,4-Diklór-2-hidroxi-metil-piridint 5-bróm-4- klór-2,3-lutidinnel (8,0 g) és morfolint piperidinnel helyettesítve, és a 3D. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva, kromatográfía után (szilikagél, kloroform) 4-piperidino- 5-bróm-23-lutidint kapunk; 7,88 g, olaj. 21D. példa 4-Piperidino-5-bróm-2,3-lutidin-N-oxid előállítása 4-piperidino-5-br6m-2-pikolint 4-piperidino-5- bróm-23-lutidinnel (83 g) helyettesítve és a 17C. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-piperidino-5-bróm-23-lutidin-N-oxidot kapunk, 531 g> olvadáspont 103-105 °C (éterből). 21E. példa 4-Piperidmo-5-bróm-3-mtil-2-hidroxi-metil-piridin előállítása 4-Piperidino-5-bróm-2-pikolin-N-oxidot 4-piperidino-5-bróm-23-lutidm-N-oxiddal (4,71 g) helyettesítve és a 17D. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-piperidino-5-bróm-3-metil-2-hidroxi-metÍl-piridint kapunk; 234 g, olvadáspont 80-81 °C (petroléterből, forráspont 60-80 °C). 21F. példa 4-Piperidino-5-bróm-3-metil-2-klór-metil-piridin-hidroklorid előállítása 4-Morfolino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridint 4- piperidino-5-bróm-3-metil-2-hidro»-metil-piridin nel (2,25 g) helyettesítve, és a 3E. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-piperidino-5-bróm-3-metil-2-klór-metil-piridinhidrokloridot kapunk, 2,68 g, olvadáspont 177-179 °C (éterrel triturálva). 21G.példa 2-(4-Piperidino-5-bróm-3-metil-2-piridil-metiltio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása 4-Morfolino-3-klór-2-metil-piridin-hidrokloridot4-piperidino-5-bróm-3-metiI-2-kl6r-metil-piridin-hidrokloriddal (2,65 g) helyettesítve, és a 3F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-piperidino-5-bróm-3-metil-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimida-21 zolf kapunk; 2,97 g, olvadáspont 90-92 °C (izopropanol-víz elegyből). 22A. példa 2-(4-Piperidino-5-bróm-3-metil-2-piridil-metilszulfínil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása 2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-piperidino-5-bróm-3-metil-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimi dazollal (2,9 g) helyettesítve, és a 4. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-piperidino-5-bróm-3-metil-2-piridilmetil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk, 1,83 g, olvadáspont 157-159 °C (bomlás) (acetonitrilből). Elemanalízis a C2oH23BrN402S-re: talált: C: 51,81, H: 5,01, N: 11,95, S: 6,85, Br: 17,18%, számított: C: 51,84, H: 5,00, N: 12,09, S: 6,92, Br: 17,24%. 23A. példa 2-(4-Piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metiltio)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazol előállítása 4- Piperidino-3-klór-5-metil-2-klór-metil-piridin -hidroklorid (1,6 g) 5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-2- merkapto-benzimidazol (13 g) és etanol szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten 5 n nátrium-hidroxid-oldatot (2 ml) adunk. Éjszakán át állni hagyjuk, majd ismét nátrium-hidroxid-oldatot (1 ml) adunk hozzá, és 1 óra múlva a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatografálva (szilikagél, klorofomr-2% metanol) és acetonitrilből kristályosítva 2-(4-piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-tio)-5-(l,l,2,2-tet rafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazolt kapunk; 1,66 g, olvadáspont 170-171 °C. 23B. példa 2-(4-Piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metilszulfinil)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimi dazol előállítása Diklór-metánban (30 ml) oldott 2-(4-piperidino-3-klór-5-metil-2-piridiI-metil-tio)-5-(l,l,2,2-tet rafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazolhoz (13 g) -40 és -50 °C között, 2,5 óra alatt m -klór-perbenzoesav (0,75 g) diklór-nietánnal (40 ml) készült oldatát adjuk. 1/2 óra múlva ammóniagázt vezetünk át az oldaton, a csapadékot leszűrjük és diklór-metánnal jól átmossuk. A szűrleteket csökkentett nyomáson bepárolva olajat kapunk. Az olajat acetonitrilből átkristályosítva 2-(4-piperidino-3-klór5-metil-2-piridil-metil-szulfinil)5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-lH) -benzimidazol képződik; 0,77 g, olvadáspont 155- 156 °C (bomlás). Elemanalízis a C2iH2iClF4N40S-re: talált: C: 49,70, H: 4,12, N: 10,93, S: 6,63%, számított: C: 49,95, H: 4,19, N: 11,10, S: 635%. 24A. példa 2-(4-Piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metiltio)-4,5-difluor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol előállítása 5- (l,l,2,2-Tetrafluor-etoxi)-2-merkapto-benzi-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
