200763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített benzinidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200763 B

1

2

A találmány tárgya eljárás új, helyettesített benzimidazolszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Gyomorsavelválasztást gátló helyettesített benzimidazolszármazékok ismertek az irodalomból. Például a 1500043. és a 1525958. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás egy sor 2-piridil-alkil-tio- és 2-piridil-aM-szulfinil-benzimidazolt ír le, amelyekben a piridilcsoportot adott esetben alkilcsoport vagy halogénatom monoszubsztituálja. Továbbá az 5129B., 74341A. és 80602A. számú európai szabadalmi leírások olyan 2-piridil-alkil-szulfinil- és 2-piridil-alkil-tio-benzimidazol-származékot írnak le, amelyekben a piridilcsoportot adott esetben 1-3 metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, metoxi-etoxi- vagy etoxi-etoxi-csoport helyettesíti; és a 2134523A. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás további hasonló vegyületeket ismertet, amelyekben a piridilcsoportot adott esetben 1-3 csoport helyettesíti.

e vegyületek hatásukat a gyomor- K+-ATPáz enzimjének bénítása útján fejtik ki (Fellenius E., Berglindh T., Sachs G., Olke L., Elander B., Sjostrand S. E. és Wallmark B., Nature 290,159-161 /1981/).

Ezenfelül a 4359465. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egyes 2-piridiI-alkiltio- és 2-piridil-alkil-szulfinil-benzimidazol-származékok sejtvédő hatását és a gyomor-bélrendszer gyulladásos betegségeinek kezelésére vagy megelőzésére való felhasználását úja le.

A találmány szerinti vegyületek 2-piridil-alkilszulfinil- és 2-piridil-alkil-tio-benzimidazol-származékok, amelyekben a 2-piridilcsoportot a 4-helyzetben adott esetben szubsztituált aminocsoport helyettesíti és e vegyületek a kálium-stimulált H +~ K+-ATPáz aktivitás bénítói.

Feltételezik, hegy bélrendszer H -Ezért a találmány egyik vonatkozását tekintve eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű vegyületek— amelyekben

R2 és R3 egyikének jelentése hidrogénatom és a másik 1-4 szénatomos alkoxiesoport, vagy 3-5 fluoratommal szubsztituált etoxiesoport, vagy R2 vagy R3 a szomszédos 4-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódva difluor-metilén-dioxi-csoportot képez;

n értéke 0 vagy 1;

R5 és R6 jelentése azonos és hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 és R6 a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képez; és

R7 és R8 közül az egyik szubsztituens halogénatomot, a másik hidrogén-, halogénatomot vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoportot jelent—és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.

Alkalmasan a 3-5 fluoratommal helyettesített etoxiesoport jelentése 2,2,2-trifluor-etoxi-, 1,1,2- trifluor-etoxi-, 1,2,2-trifluor-etoxi-, 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi- és perfluor-etoxi-csoport. A 3-5 fluoratommal helyettesített etoxiesoport előnyösen 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-csoport.

Alkalmasan n = 0. Előnyösen n = 1.

Alkalmasan R5 és R6 hidrogénatom. Előnyösen R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport

Előnyösen R5 és R5 a hozzájuk kötődd nitrogénatommal együtt morfolino-, pirrolidino- vagy

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

piperidinocsoportot képez.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyedül, vagy egy másik csoport részeként egyenes vagy elágazó lehet, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, n-butil-csoport. Előnyösen az 1- 4 szénatomos alkilcsoport metil- vagy etilcsoportot jelent.

Előnyösen az 1-4 szénatomos alkoxiesoport metoxi- vagy etoxiesoportot jelent.

Halogénatom a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Előnyös halogénatom a klór- vagy brómatom.

A találmány szerint előnyben részesített vegyületek közé tartoznak

(i) árok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R5 és R6 egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, például a

2-(5-ldór-4-dimetil-amino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-klór-4-dimetil-amino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-metil-5-klór-4-dirnetil-amino-2-piridil-metiI-szuIfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-klór-5-metil-4-dimetil-amino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(5-bróm-4-dimetil-amino-2-piridiI-metil-szuI-finil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

(ii) azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 és R6 együtt morfolino-, pirrolidino- vagy piperidinocsoportot képez, például a

2-(3-klór-4-morfolino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzi*iidazol,

2-(3-klór-5-metil-4-morfolino-2-piridil-metil-szu

lfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(5-klór-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-klór-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-metil-5-klór-4-piperidino-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-klór-5-metil-4-piperidino-2-piridy-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(5-klór-4-pirrolidino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-klór-4-pirrolidino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-metil-5-klór-4-pirroüdino-2-piridil-metil-szulfmil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-klór-5-metil-4-pirrolidino-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(5-bróm-4-pirrolidino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-bróm-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfmil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazoI,

2-(3-metil-5-bróm-4-piperidino-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(5-bróm-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-meto3d-(lH)-benzimidazol,

(iii) azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a benzimidazolgyűrűn lévő szubsztituens 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-csoport vagy difluormetilén-dioxi-csoport, például a

2-(3-klór-5-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazol

2