200763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített benzinidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200763 B 2-(3-klór-5-metil-4-piperidino-2-piridil-metilszulfinü)-4,5-difluor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol, 2-(3-kl6r-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfmil)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazol, 2-(3-Wór-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil)-4.5- difhior-metilén-dioxi--(lH)-benziinidazol, 2-(3-klór-5-metil-4-pirrolidino-2-piridil-metilszulfinil)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimi dazol, 2-(3-klór-5-metil-4-pirrolidino-2-piridil-metilszulfinil)-4,5-dilfuor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol, 2-(3-klór-5-metil-4-dimetil-amino-2-piridil-me-til-szulfinil)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazol, 2-(3-klór-5-metil-4-dimetil-amino-2-piridil-metil-szulfinil)-4,5-difluor-metilén-dioxid-(lH)-benzi midazol, 2-(3-metil-5-bróm-4-piperidino-2-piridil-metilszulfinil)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimi dazol, 2-(3-metil-5-bróm-4-piperidino-2-piridil-metilszulfinil)-4,5-difluor-metiÍén-dioxi-(lH)-benzimidazol, 2-(3-bróm-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfmil) -5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimi dazol, 2-(5-br6m-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil) -5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazol, 2-(3-bróm-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil) 4.5- difluor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol, 2-(5-br6m-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil) 4.5- difluor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol, és (iv) a fenti, előnyben részesített vegyületek megfelelő tioéterei, azaz azok az (I) általános képletű analóg vegyületek, amelyekben n = 0. Azok az (I) általános képlett! vegyületek, amelyekben n= 0, a szakember előtt ismert alkalmas szerves és szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat képezhetnek. Gyógyászatilag elfogadható sók például sósavval, kénsawal, szűlfonsawal vagy foszfonsawal; aliciklusos, aromás vagy heteroaromás karbon- vagy szulfonsawal; metioninnal, triptofánnal, lízinnel vagy argininnel és hasonlókkal állíthatók elő. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n= 1, szintén savaddíciós sókat képezhetnek, de a sók vizes oldatban kevésbé stabilak, mint a fenti (I) általános képletű vegyületek — ahol n = 0 — sói. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 1, alkalmas bázissal bázisos sókat képezhetnek. Ilyen sók például a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- és magnéziumsók, amelyek önmagában ismert módon állíthatók elő; a nátrium-, kálium- és lítiumsót például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidronddal állítjuk elő vizes vagy nemvizes közegben. A kalciumsók kalcium-kloriddal állíthatók elő vizes vagy nemvizes közegben. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben n = 0, szintén képesek bázisos sók képzésére, de e sók kevésbé stabilak, mint azokból az (I) általános képletű vegyületekből előállított sók, melyekben n= 1. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben 3 n= 1, aszimmetriacentrumot tartalmaznak a kénatomon és így optikailag aktív vegyületek. Mint ilyenek két optikailag aktív izomer (enantiomer) formájában létezhetnek. Ezenfelül azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben az R2-R8 szubsztituensek közül egy vagy több elágazó 3-4 szénatomos alkilcsoportot jelent (akár egyedül, akár más csoport részeként), további aszimmetriacentrumo(ka)t tartalmazhatnak a 2-4 szénatomos alkilcsoport(ok) jelenléte miatt. Az ilyen vegyületek szintén két (vagy több) optikai izomer formájában létezhetnek. Megjegyzendő, hogy minden találmány szerinti vegyület esetében az R2 és R3 szubsztituenst szobahőmérsékleten, oldatban ekvivalensnek tekintjük. Ez a benzimidazol-mag tautomériájának köszönhető, ami miatt két lehetséges forma egymással egyensúlyban van. A találmány szerint eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely szerint egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyekben R-R* jelentése megadott, és L1 és L2 egyike merkaptocsoportot és másika merkaptánnal kiszorítható távozó csoportot jelent; és (i) kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol n = 0, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, ahol n = 1, és/vagy (ii) kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. Merkaptánnal kiszorítható alkalmas L1 távozó csoport a halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatom, aril-szulfonil-oxi-, például toluolszulfoníioxi-csoport, alkil-szulfonil-oxi-, például metánszulfonil-oxi-csoport, alkil-tio-, például metil-tio-csoport, vagy alkil-szulfinil-, például metil-szulfinilcsoport. Az alkalmas L2 távozó csoportok megfelelnek az L*-re leírtaknak; közéjük tartoznak az 1-4 szénatomos acil-oxi-csoport, például acetoxicsoport, vagy hidroxilcsoport. A (II) általános képletű vegyület — ahol L1 jelentése merkaptocsoport — és a (II) általános képletű vegyület — amelyben L2 távozó csoportot jelent — reagáltatását lúgos körülmények között, közömbös oldószer jeleúlétében, környezeti hőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek a rövidszénláncú alkanolok, például metanol vagy etanol, rövidszénláncú alkanolok és víz elegyei, vagy éterek, például dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán. Alkalmas bázisok például az alkálifém- hidroxi ■ dók, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-alkoxidok, például kálium-férc-butoxid, alkálifém-hidridek, például nátrium- vagy kálium-hidrid vagy szerves tercier aminok, például trietil-amin. A reakciót előnyösen környezeti hőmérsékleten, etanol oldószerben, nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében hajtjuk végre. Megjegyzendő — és a szakember előtt nyilvánvaló —, hogy lúgos körülmények között az L2 csoport nem jelenthet hidroxil- vagy acetoxicsoportot 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
