200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B 7 8 veL A halogénatomot helyettesíthetjük 1-4 szénatomos alkil-oxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal úgy, ha a kiindulási vegyületet megfelelő alkohollal vagy tio-alkohollal, vagy az alkohol vagy a tio-alkohol megfelelő alkálifém- vagy alkáliföld- 5 fém-sójával reagáltatjuk adott esetben megfelelő katalizátor, így például rézsó jelenlétébe*. A halogénatomot helyettesíthetjük hidroxilcsoporttal is megfelelő alkánsawal, például ecetsavval való kezeléssel, majd vizes hidrogén-halogenid-oldattal 10 történő hidrolízissel. Az olyan (I) általános képletfi vegyületeket, amelyeknek képletében R1 jelentése hidroxilcsoport átalakítható az R1 helyén halogénatomot tartalmazó vegyületekké halogénezőszerrel, így példá- IS ul tionil-kloriddal, pentaklór-foszforánnal, szulfuril-kloriddal A hidroxilcsoport átalakítható 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport t á a kiindulási vegyületnek megfelelő alkil-halogeniddel megfelelő, a reakcióval szembgen inert oldószerben végzett O- 20 alkilezésével. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében G jelentése (a-2) általános képletű kétértékű csoport, átalakíthatok a G helyén (a-3) általános képletű csoportot tartalmazó ve- 25 gyületekké az előbb említett vegyüleleknek megfelelő dehidratálószerrel, így például foszforil-kloriddal, tionil-kloriddal vagy foszfor-trikloriddal való reagáltatásával, előnyösen megfelelő oldószerben, így etil-acetátban, piridinben, N,N-dimetil-forma- 30 midban. A kiindulási, hidrorilcsoportot tartalmazó vegyületeket megfelelő savas oldattal is kezelhetjük előnyösen magasabb hmérsékleten. A megfelelő savas oldatok egy vagy több savat, így kénsavat, hidrogén-kloridot, ecetsavat tartalmaznak vízzel 35 és/vagy szerves oldószerrel, így metanollal, etanollal képzett elegyeik formájában. Az olyan (I) általános képületű vegyületek, amelyeknek képletében G jelentése (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, átalakfthatók a G helyén 40 (a-1) általános képletfi kétértékű csoportot tatalmazó vegyületekké is megfelelő eljárással, például a kiindulási vegyületeknek megfelelkő, a reakcióval szemben inert oldószerben, hidrogén és megfelelő nemesfém-katalizátor jelenlétében való keverésé- 45 vei és kívánt esetben melegítésével. Az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületek parciálisán vagy teljesen hidrolizálhatók és így olyan (I) általán«» képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyeknek képletében R6 jelentése karboxil- 50 vagy amino-karboníl-csoport. A parciális hidrolízises reakciót előnyösen vizes savas közegben, például vizes kénsavban, vizes hidrogén-kloridban vagy vizes foszforsavban folytatjuk le szobahőmérsékleten vagy enyhén megemelt hőmérsékleten. A teljes 55 hidrolízises reakciót lefolytathatjuk a reakcióhőmérséklet megemelésével vagy a reakcióidőnek a növelésével vagy mindkettő növelésével. A teljes hidrolízises reakcióban előnyösen második savat, például ecetsavat is adunk a reakcióelegyhez. 60 Az R6 helyén karboxilcsoportot tatalmazó (I) általános képletű vegyületek átalakfthatók a megfelelő acil-halogenidekké megfelelő halogénezőszerrel, így például tionil-kloriddal, pentaklórfoszforánnal és szulfuril-kloriddal. 65 A kapott acil-halogenidek és a megfelelő savak ezután a megfelelő észterekké vagy amidokká alakíthatók a kiindulási savaknak vagy adl-halogenideknek megfelelő alkanoüal vagy aminnal lefolytatott ismert észterezési vagy amidálási reakciójával. Ezeket a reakciótermékeket célszerűen megfelelő oldószerben, így például tetrahidrofuránban, diklór-metánban, triklór-metánban, acetonitrilben folytatjuk le. A savakat és a sav-halogenideket a megfelelő alkil- vagy fenil-ketonokká is alakíthatjuk a savnak vagy a sav-halogenideknek megfelelő fémalkil- vagy fém-fenil-vegyületckkel, így Ktium-alkil-, lítium-benzol-vegyületekkel vagy komplex fém-alkil- vagy fenil-vegyületekkel megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban lefolytatott reakciójában. Az R” helyén észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő karbonsavakká alakíthatók ismert elszappanosítási reakcióban, például a kiindulási vegyületnek vizes-, lúgosvagy vizes-savas oldattal való kezelésével. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R6 jelentése adott esetben a fentiek szerint helyettesített 4^-dihidro-2-oxazolilvagy 5,6-dihidro-4H-l,3-oxazinil-csoport, a 207.454. és a 137.242. számú európai közrebocsátási iratban leírtak szerint állíthatók elő. így például a megfelelő savat, sav-halogenidet vagy alkil-észtert az adott esetben helyettesített hidron-alkil-aminnal kondenzáljuk és így a kívánt hidron-alkil-amidot állítjuk elő. Ezt a vegyületet in situ, vagy kívánt esetben izolálás és tisztítás után dklizáljuk tionilkloriddal vagy foszfor-trikloriddal, adott esetben megfelelő inert oldószer, így éter, például tetrahidrofurán, 1,4-díoxán, halogénezett szénhidrogén, például triklór-metán, diklór-metán, észter, például etil-acetát, izopropil-acetát jelenlétében való keverésével. A találmányunk szerint alkalmazott intermedierek közül számos vegyület ismert és ismert módon állíthatók elő, bizonyos intermedierek pedig újak. Előállítási eljárásaikat a következőkben részletesen ismertetjük. Az olyan (Q) általános képletű intermedierek, amelyeknek képletében X jelentése közvetlen kötéstől eltérő, amelyet X-et X1-gyel jelölünk és amely vegyületeket a (Il-b) általános képlet ábrázolja, előállíthatók az (V) általános képletű alkoholnak tio-alkoholnak vagy aminnak a (XXHI) általános képletű reagenssel való alkilezésével az előzőekben az (I-b) általános képletű vegyületeknek a (IV) és (V) általános képletű vegyületekből való előállításánál leírt alkilezési reakciója szerint, majd a kapott (XXIV) általános képletű vegyületből a P védőcsoportnak ismert módon, például vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel vagy P jellegétől függően katalitikus hidrogénezéssel történő eltávolításával. A reakciót a k) reakcióvázlat mutatja. A (XXIII) és (V) általános képletekben és a reakcióvázlatban P jelentése megfelelő védőcsoport, amely hidrogénezéssel vagy hidrolízissel könnyen eltávolítható. Előnyös védőcsoport például a hidrogénezéssel eltávolítható fenil-metil-csoport és a hidrolízissel eltávolítható (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport. 5
