200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B Az X1 helyén oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó (Il-b) általános képletű vegyületek előállíthatók a (XXV) általános képletű P-G-Alk-OH vegyületnek a (VII) általános képletű tiollal vagy alkohollal való reakciójával is az (I-b) általános képletű vegyületeknek a (VI) és (VII) általános képletű vegyöletekből való előállításánál leírtak szerint, majd a kapott intermedierből a P védőcsoportoknak az eltávolításával. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében G jelentése (a-5) vagy (ar-7) általános képletű kétértékű csoport és amely csoportot Gügyéi jelölünk és amely vegyületeket a (II-c) általános képlet ábrázolja, előállíthatók a (XXVI) általános képletű aminnak a (XI) általános képletű vegyülettel végzett alkilezésével, az N-alkilezésre az előzőekben lent eljárások szerint, majd a kapott (XXVII) általános képletű intermedierből a P védőcsoportnak az eltávolításával. A reakciót az m) reakcióvázlat szemlélteti. A (IV) általános képletű vegyület intermediereket a (III) általános képletű piridazinnak a (XXVIII) általános képletű H-G-Alk-OH vegyülettel való N-alkilezésével állíthatjuk elő az ismert N-alkilezési eljárások szerint, majd az így kapott (VI) általános képletű intermedierben az alkoholos csoportot megfelelő lehasadó csoporttá alakítjuk megfelelő halogénezőszerrel így például tionil-kloriddal szulfuril-kloriddal, pentaklór-foszforánnal pentabróm-foszforánnal vagy megfelelő szulfonil-halogeniddel, így például metánszulfonil-kloridedal vagy 4-metil-benzolszulfonilk-kloriddaL A (XXVIII) általános képletű vegyületeket a (XXIX) általános képletű P-G-Alk”’-COOH karbonsavakból vagy a megfelelő észterekből vagy savhalogenidekből állíthatjuk elő megfelelő redukálószerrel, például borán-metil-szulfid-komplex-szel, nátrium-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálással ismert módon, majd a kapott alkoholból a P-védőcsoport eltávolításával A (XXIX) általános képletben Alk’” jelentése azonos Alk jelentésével azzal az eltéréssel hogy jelentése egy metiléncsoporttal kevesebb. Az említett eljárásokban alkalmazott olyan kiindulási vegyületeket és intermediereket, amelyekre nem adtunk meg külön eljárást, általánosan ismert módon állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismert eljárások szerint és/vagy az irodalomból leírt eljárások szerint. így például a (X) általános képletű vegyületek előállíthatók a 156.433. számú európai közrebocsátási irat szerint, amely megfelel a 702.772. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek. Az (V) és (XI) általános képletű intermedierek, amelyeknek képletében R6 jelentése adott esetben helyettesített 4,5-dihidro-2-oxazolil- vagy 2-oxazolil-csoport vagy adott esetben helyettesített 4H-1,3- oxazinil- vagy 5,6-dihidro-4H-l,3-oxazinil-csoport, előállíthatók a 137.242. és 207.454. számú európai közrebocsátási irat szerint. Az (I) általános képletű vegyületek egy része és bizonyos intermedierek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Ez a királis központ lehet R- vagy S-konfigurációjú, a R- és S- jelöléseket a J. Org. Chem. 35,2849-2867 (1970) irodalmi helyen leírtak 9 szerint használjuk. A találmány szerint előállított vegyületek sztereokémiailag tiszta izomeijeit ismert módon állíthatjuk elő. A diasztereoizomereket fizikai elválasztási módszerekkel így szelektív kristályosítással vagy kromatográfiásan, például ellenáramú megosztás révén választhatjuk szét, az enantiomereket az optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sók szelektív kristályosításával választhatjuk szét. A sztereokémiailag tiszta izomereket előállíthatjuk a megfelelő sztereokémiailag tiszta izomer kiindulási vegyületből, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiéig elfogadható sóik, valamint sztereoizomerjeik antivirális hatásúak és különösen előnyösek kiváló gyógyászati indexük következtében, amely az alacsony sejt-toxidtásuk következménye, a vegyületek ezen kívül a kívánt antivirális hatást rendkívül alacsony dózisnál érik cl. Az (I) általános képletű vegyületek antivirális tulajdonságait a „Picornavirus Minimal Inhibitory Concentration (MIC)-vizsgálat szerint mutatjuk be. A találmányunk szerint előállított, «gyületek tehát alkalmasak vírusok leküzdésére. A találmány szerint előállított vegyületek, gyógyászatiig elfogadható savaddídós sóik és sztereokémiái izomerjeik különösen hatásosak a picorna-vírusok széles spektrumával szemben, amelyek magukban foglalják az enterovírusokat, például a Poliovirus type 1-, 2- és 3- Coxasackievírusokat, Echovírasokat, Enterovírusokat, például az Enterovírus-70-et és különösen számos rino-vírust, például a Human-Rhinovírus serotypes HRV-2, -3, -4, -5, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89. A találmányunk szerint előállított vegyületek potenciális lokális, valamint szisztemikus antivirális aktivitásuk következtében alkalmazhatók vírusok növekedésének a megakadályozására és megelőzésére. A vegyületek különösen alkalmazhatók melegvérű állatoknál vírusos megbetegedések esetén, különösen a légzőszervi rendszer megbetegedéseinél például közönséges meghűlésnél tüdőgyulladásnál bronhiolitis-nél herpangiga-nál a központi idegrendszer megbetegedéseinél, például paralízisnél aszeptikus meningitis-nél encephalitis-nál, a szív megbetegedéseinél például pericarditis-nél myocarditis-nél, a máj megbetegedéseinél például hepatitis-nél a gyomor-bél-rendszer megbetegedéseinél például hasmenésnél a szem megbetegedéseinél, például akut véres kötőhártyagyulladásnál a bőr megbetegedéseinél például kiütéseknél valamint a kéz, a láb és a száj megbetegedéseinél A találmány szerinti vegyületeket a melegvérűeknek szisztemikusan vagy topikusan adagoljuk és az adagolt készítmény legalább egy (I) általános képletfi vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy sztereoizomer alakját tartalmazza antivirálisan hatásos mennyiségben. A találmány szerint előállított vegyületeket különböző gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, amelyeket szisztemikusan vagy topikusan alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények előállításához a kívánt vegyület gyógyászatilag hatásos 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
