200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200762 B

47

48

órán át 60 °C hőmérsékleten. A kapott reakdóelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk 20 rész nátrium-hidrogén-karbonátnak 160 rész etanolban készített oldatában. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. A kivált csapadékai kiszűrjük, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk srilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (98:2 térfogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárújuk, így 1 rész (10,7%) 3-klór-6--{[4-(4,5-dihidro-2- oxazolil)-fenoxi]-metil}-3,6-dihklro-l(2H)-piridi nil-piridazint kapunk. Op.: 176,0 °C (168. sz. vegyület).

45. példa

3,8 rész 3-klór-6--{ [4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi]-metil}-3,6-dihidro-l(2H)-piridmil-piridaz in, 200 rész metanol és 2 rész kalcium-oxid elegyét normál nyomáson 50 °C hőmérsékleten 2 rész 10%os, csontszénre felvitt palládiumkatalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extráktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklórmetán és metanol (96:4 térfogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2- propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük, 2-propanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk és egy hétvégén keresztül 60 *C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,7 rész (17,2%) 3-{3-[4-(45- dihidro-2-oxazolin)-fenoxi]-propil}l-piperazinilpiridazint kapunk. Op.: 144,7 °C (169. sz. vegyület).

Hasonlóan állftjuk elő a következő vegyületekt:

etil-4-{2-[l-(3-piridazinil)-4-piperidinil]-etoxi j-benzoát, op.: 93,2 °C (170. sz. vegyület),

etil-4-{3-[l-(3-piridazinil)-4-piperidinil]-prop axi}-benzoát, op.: 96,5 #C (171. sz. vegyület).

46. példa

a) 1135 rész N,N-di-(metoxi-karbonil-etil)-benzilamin, 42,4 rész nátrium-karbonát és 1800 rész triklór-metán keverékéhez keverés közben 30 perc alatt levezetve, 412 rész metil-klór-formiátot csepegtetünk (exoterm reakció). A reakció teljessé tétele érdekében az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 300 rész vizet adunk az oldathoz, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 964 rész (95,8%) metil- N,N-bisz(l-(metoxi-karboml)-etil]-karbamátot kapunk.

b) Egy reakcióedénybe 250 rész 30%-os nátrium-metoxidot és 480 rész dimetil-benzolt viszünk be. Az elegyből addig desztillálunk el metanolt, amíg a hőmérséklet 75 °C-ra emelkedik. Ezután az elegybe 250 rész metil-N,N-bisz[2-(metoxi-karbonil)-etil]-karbamátot csepegtetünk. A csepegtetés alatt folytatjuk a metanol ledesztillálását. A reakció

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

teljessé válásá után addig folytatjuk még a metanol ledesztillálását, míg a hőmérséklet el nem éri a 125 *C-oL A maradékot ezután keverés közben visszafolyatós hűtő alkalmazásával forraljuk 1 órán keresztül. Fűtés után a rendszerhez 85 rész ecetsavnak 100 rész vízzel készült oldatát csepegtetjük. Az elválasztott dimetil-benzok* fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az olajszerű maradékot ledesztiiláljuk. 141 rész (64,8%) dimetil-4-oxo-l,3-piperidin-dikarboxilátot kapunk. 133-135 #C (53,3 Pa-n).

= 15015;

= 1,2648.

c) 22 rész 545%-os nátrium-hidridnek 270 rész vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés közben 107,6 rész dimetíl-4-axo-13-piperidin-dikarboxilátnak 180 rész vízmentes tetrahidn d

rofuránnal készült oldatát csepegtetjük (exoterm reakció). A reakció lejátszódása után az elegyet 25 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután egyszerre 142 rész metil-jodidot adunk az elegyhez, majd az oldatot 60 °C-on végzett keverés után a reakdóelegyet hűtjük és szűrjük. A kiszűrt anyagot tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 1000 rész metil-benzollal keverjük, majd szűrjük, ezt követően a szűrletet újra bepároljuk. A kapott olajszerű terméket ledesztilláljuk. 85 rész dimetil-4-metil-4-oxo-15-pipcridindikarboodlátot kapunk.

Fp.: 122'C (533 Pa-n).

d) Oxálsav-dihidrát vizes oldatát készítjük el oly módon, hogy 140 rész oxálsav-dihidrátot 1000 rész vízben oldunk. Az így elkészített oldatból 740 részt 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralás közben keverjük 84,8 rész dimetil-3-metil- 4-oxo-l,3-piperidin-dÍkarboxiláttal. Ezt követően az elegyet szárazra pároljuk. A kapott anyagot metilbenzollal összerázzuk, majd kiszűrjük, és ezt követően metilbenzollal keverjük. Az elválasztott szerves fázist ezután szárújuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az olajszerű terméket ledesztilláljuk. 44,1 rész (69,6%) metü-3-metil-4-oxo- 1-piperidin-karboxilátot kapunk.

Fp.: 136-1375 °C (133.1Ű3 Pa-on).

e) 180 rész 1,2-dimetoxi-etánhoz részletekben

15,1 rész 50%-os nátrium-hidridet adunk. Az oldatot jeges vizes hűtőfolyadékkal lehűtjük, majd az elegyhez 70,6 rész etö-(dimetoxi-fosáinil)-acetátnak 180 rész 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát csepegtetjük ügy, hogy az oldatot erőteljesen keverjük 5 °C alatti hőmérsékleten. A reakció lejátszódása után további 30 percig keverjük az elegyet hűtés alkalmazása mellett, majd további 15 órán át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten. Ezután 51 rész metil-3-metB-4-oxo-l-pipeiídÍa-karboxilátnak 180 rész 13-dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk az elegyhez (jeges vizes fürdőt alkalmazunk továbbra is, a hőmérsékletet 10 *€-on tartjuk). A reakció lezajlását követően az elegyet egész éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Erőteljes keverés mellett vizet adunk az olajos réteghez, majd az elegyet kétszer 2,2’-oxi-biszpropánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott anyagot 6,65 Pa-n ledesztilláljuk. 56,9 rész (78,6%) me-25