200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B és szárítjuk, így 1,3 rész (13,5%) etil-4-{3-[l-(6- kIór-3-piridaziniI)-4-piperidinil]-propil-tio}-ben zoátot kapunk, op.: 96,3 °C, (164. sz. vegyület). 4L példa 7 rész etil-4-{ [l-(6-klór-3-piridazinil)-4-hidroxi-4-piperidinil]-metoxi}-benzoát és 150 rész etil-acetát elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk 8,4 rész tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet először 1 éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 65 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. Az így kapott reakcióelegyet tömény ammónium-hidroxidoldattal kezeljük, és a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (99:1 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 1,8 rész (26,7%) etiI-4-{[l-(6-klór-3-piridazinil)-l,23,6-tetrahidro-4-piridinil]-metoxi}-ben zoátot kapunk, op.: 161,7 °C (165. sz. vegyület). 42. példa 4,5 rész kálium-hidroxidnak 50 rész vízben készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 4 rész etil-4-{3-[l-(6-klór-3-piridazinil)-4-piperidinil]-propoxi]}-benzoátnak 160 rész etanolban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 hétvégén át keverjük szobahőmérsékleten. A kiváló csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk, majd elkeverjük vízzel. A kapott reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük. A kapott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és metanolban hidroklorid-sójává alakítjuk. A kapott kristályos terméket kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot és a kristályos terméket egyesítjük, és bekeverjük vízbe és nátrium-hidroxidba. A kiváló csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet ecetsavval kezeljük. A kiváló csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és N,N-dimetil-formamidból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 0,7 rész (18,6%) 4-{3-[l-(6-klór-3-piridazinil)-4-piperidinil]-prop oxi}-benzoesavat kapunk. Op.: 209,4 °C (166. sz. vegyület). 43. példa 16,7 rész etil-4-{[4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-benzoát és 113 rész 2-hidroxietán-amin elegyét 4 órán át 140 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet bekeverjük a vízbe. A kiváló terméket kiszűrjük, 23’-oxi-biszpropánnal mossuk és 2-propanolban hidrokloridsójává alakítjuk. A kapott sót kiszűrjük, 2-propanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, és 70 #C hőmérsékleten szárítjuk. így 9,7 rész (51,1%) 4-{[4- (6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-N-(2- hidroxi-etil)-benzamid-monohidroklorid-sót kapunk. Op.: 260 °C (bomlás) (167. sz. vegyület). A kiindulási anyag előállítása az alábbiak szerint történik: 45 á)' í rész 3-klór-6-(l-piperazinil)-piridazin, 2 rész 4-metiI-benzoesav, 2 rész 4%-os metanollal készített tiofén oldat, 13 rész N,N-dietil-etán-amin és 79 rész metanol keverékét légköri nyomáson 50 °C hőmérsékleten 2 rész csontszénre felvitt 5%-os platina katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanolba öntjük. Az elegyet visszafolyató hűtő aflcahnazása mellett forraljuk, mialatt 2-propanolt adagolunk az elegyhez. A terméket hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Hűtés után a kívánt anyagot szíjuk, 2-propanollaI és 2,2’-oxi-biszpropánnaI mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 13 résznyi (353%) 4-{{4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinilj-metilj-benzoesav-hidrogén-ldorid sóját kapjuk. Op.: 300 °C. b) 83 rész 30-40 °C-os 4-{[4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-benzoesav monohidrogénklorid sójának 94 rész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához részletekben 3,6 rész l,l’-karbonil-bisz[lH-imidazol]-t adunk. 1 órai hűtés közbeni keverés után 1,4 rész etanolos N,N-dimetilformamidot csepegtetünk az elegyhez. A keverést egész éjjel folytatjuk szobahőmérsékleten. A kivált anyagot szűrjük, majd etanolban keverjük tovább. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. 4,7 rész (50,9%) l-{[4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-benzoil-lH-imidazol-monohidrogén-k loridsót kapunk. Az előző lépésben kapott szűrletet vízbe öntjük, majd a kiváló anyagot szűrjük. Ezt követően a kivált anyagot triklór-metánban oldjuk, majd az oldatot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. További 2,2 rész (23,8%) l-{[4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-benzoil-lH-imidazol-m onohidrogén-klorid-sót nyerünk. Össztermelés: 6,9 rész (74,7%) l-{ [4-(6-klór-3-piridazinil)- 1-piperazinil}-metil}-benzoil-lH-imidazol-monohidrog én-klorid-só. c) 4,7 rész 1- {[4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-benzoil-lH-imidazol-monohidrog én-klorid-sójának 79 rész etanollal készült oldatát reflux hőmérsékleten keverjük egész éjjelen át. Ezt követően az elegyet lehűtjük, a kivált anyagot szűrjük, 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így első frakcióként 1,4 résznyi terméket kapunk. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (töltet: szilikagél; futtatóelegy: CHCfoCHsOH = 98:2). A leszedett megfelelő frakcióból a futtatóelegyet elpárologtatjuk, majd a mardékot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott anyagot 23’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Második frakcióként 1,4 rész terméket kapunk. Össztermelés: 2,8 rész (64,1%) etil-4-{[4-(6-kl6r-3-piridazinil)-l-piperazinil]-metil}-benzoát-monohidrogén-klorid-só. Op.: 300 °C (bomlik). 44. példa 10 rész 4-{[l-(6-klór-3-piridazinil)-4-hidroxi-4- piperazinil]-metoxi}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamid és 228 rész etil-acetát elegyéhez keverés és hűtés közben hozzácsepegtetünk 8,4 rész tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
