200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B in (89. sz. intermedier); 3-klór-6-[3-(2-klór-etil)-l-piperidinil]-piridazin (90. sz. intermedier); 3-(2-klór-etil)-8-(6-klór-piridazinil)-8-azabicik lo{3,2,l]oktán (91. sz. intermedier); 3-[4-(3-klór-propil)-l-piperidinÚ]-6-metil-piri dazin (92. sz. intermedier); 3-[4-(klór-metil)-l-piperidinil]-6-metil-piridaz in (93. sz. intermedier). 19. példa 8,9 rész 3,6-diklór-piridazint 8,6 rész 3-(2-klóretil)-pirrolkün-hidroklorid, 21,2 rész nátrium-karbonát és 23S rész N,N-dimetil-formamid elegyét 1 éjszakán át mintegy 65 °C hőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet jeges vízbe öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 123 rész (99,1%) 3-Úór-6-[3-(2-klór-etil)-l-pirrolidiml]- piridazint kapunk visszamaradó anyagként (94. sz. intermedier). 20. példa a) 5,7 rész nátriumot (darabokban) hozzáadunk 86 rész metanolhoz. 12,1 rész l-(6-klór-3-piridazinil)-4-pipcridin-etanolnak cseppenkénti beadagolása után a reakdóelegyet 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kapott reakdóelegyet jeges vízbe öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként metil-benzol és metanol (90-10 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A kívánt frakdót összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk, így 1$ rész (61,5%) l-(6-metoxi-3-piridazinil)-4-piperidin-etanolt kapunk visszamaradó anyagként (95. sz. intermedier). b) 7,3 rész l-(6-metoxi-3-piridazmil)-4-piperidin-etanolnak 130 rész diklór-metánban készített oldatát hozzácsepegtetjük szobahőmérsékleten 73 rész tionil-kloridhoz. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így első frakdóként 1,8 rész 3-[4-(2-klór-etil)-l-piperidinil]-6-metoxi-piridazint kapunk. A vizes fázist ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kivált terméket kiszűrjük, és felvesszük diklór-metánban. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 2. frakdóként 4,0 rész 3-[4-(2-klór-etil)-lpiperidinil]-6-metoxi-piridazint kapunk. Az összes kitermelés: 5,8 rész (73,4%) 3-[4-(2-klór-etil)-l-piperidinil]-6-metoxi-piridazin (96. sz. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3-[4-(3-klór-propil)-l-piperidinil]-6-metoxi-pir idazin-monohidroklorid (97. sz. mtermedier) és 3-[4-(klór-metil)-l-piperidinil]-6-metoxi-pirid azin-monohidroklorid (98. sz. intermedier). 21. példa a) 6 rész l-(6-klór-3-piridazinil)-4-piperidinpropanol, 1,9 rész nátrium-acetát és 150 rész ecet27 sav elegyét 4'órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakdóelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük 200 rész 10%-os sósav-oldatban. A kapott reakdóelegyet 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben és ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 1. frakdóként kapjuk a 6-[4-(3-hidroxi-propil)-l-piperidinil]-3(2H)piridazinont. A visszamaradó vizes fázisból a kivált terméket kiszűrjük, és 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük, és 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így a kívánt intermedier 2. frakcióját kapjuk. Összes kitermelés: 1,6 rész (293%) 6-[4-(3-hidroxi-propil-l-piperidinil}-3(2H)-piridazmon, op.: 173,8 °C (99. sz. mtermedier). b) 2,8 rész 6-[4-(3-hidroxi-propiI)-l-piperidinil]-3(2H)-piridazinon, 65 rész diklór-metán és 45 rész tetrahidrofurán elegyéhez keverés és hűtés (jégfürdő) közben hozzácsepegtetünk 2,8 rész tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakdóelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük metil-benzolban. A szerves fázist ismét bepároljuk, így 3 rész (100%) 6-[4-(3- klór-propil)-lí-piperidinil]-3(2H)-piridazinont kapunk visszamaradó anyagként (100. sz. mtermedier). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet: 6-[4-(2-klór-etil)-l-piperidinil]-3(2H)-piridazi non (101. sz. intermedier). 22. példa 14,9 rész 3,6-diklór-piridazin, 30 rész 1,3-etándiamin és 218 rész metil-benzol elegyét 5 órán át keverés és visszafolyatás körben forraljuk. Lehűlés után a reakdóelegyhez vizet adunk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist bepároljuk. A visszamaradó anyagot 3 órán át 225 rész tetrahidrofuránban keverjük. A kapott reakdóelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2- propanolbán (E)-2-butén-dioát-sójává alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárújuk, így 3 rész (61,9%) N-(6- klór-3-piradizinil)-l,2-etán-diamm-(E)-2-butén-d ioátot (2:1) kapunk, op.: 210 °C (102. sz. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: l-(6-klór-3-piridazinil)-hexahidro-lH-l,4-diaz epin-monohidroklorid (103. sz. intermedier) és 3-klór-6-(3-metil-l-piperazinil)-piridazin; op.: 78,6 °C (104. sz. intermedier). 23. példa a) 70 rész 3-(trifluor-metil)-benzol-amin-hidroklorid, 26,5 rész 2-propén-nitríI és 365 rész N- etil-etán-amin elegyét 25 órán át 180 °C hőmérsékleten keverjük. 0 ®C-ra való lehűtés után a reakdóelegyet nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így345 rész (45%) 3-{[3-(trifluor-metil)-fe-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
