200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B olajat diklőr-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szá rítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 13,5 rész (40,9%) 4-{3-[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenoxi]-propil}-l-(fenil-metü)-piperidint kapunk visszamaradó anyagként (73. sz. intermedier). c) 13,5 rész 4-{3-[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2- oxazolil)-fenoxi]-propil}-l-(fenil-metil)-piperidin és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson 50 °C hőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládiumkatalizátoron hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 9,5 rész (90,9%) 4-{3-[4-(4,5-dihidro-4,4-dímetil-2-oxazoül)-fenoxi]-propil}-piperidint kapunk visszamaradó anyagként (74. sz. intermedier). 14/1. példa 5 rész 4-{3-[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-enoxi]-etil}-l-(fenil-metil)-piperidin és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 10%-os, csontszénre felvitt palládiumkatalizáétorral hidrogénezzük. A számított menynyiségfi hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 3,4 rész (86,4%) 4-{2-[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazo- Úl)-fenoxi]-etil}-piperidint kapunk visszamaradó anyagként (75. sz. intermedier). 15. példa a) 7,4 rész etil-4-formil-l-piperidin-karboxilát, 6,5 rész 4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-benzamin (C.A. 32, P 47267), 2 rész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 160 rész metanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládium katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük diatomaföldön keresztül, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szárítjuk, így 16,2 rész (100%) etil-4-{[4-(43-dihidro-2-oxazolil)-fenil]-amino}-metil-l-piperidin-karboxilátot kapunk visszamaradó anyagként (76. sz. intermedier). b) 133 rész etil-4-{[4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenil]-amino}-metil-l-piperidin-karboxilát, 22,4 rész kálium-hidroxid és 240 rész 2-propanol elegyét 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben és ismét bepároljuk, míg a 2-propanolt teljes mértékben eltávolítjuk. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A viszszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (97:3 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. így 5,1 rész (49,1%) N-[4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenil]-4-piperidin-metán-amint kapunk visszamaradó anyagként (77. sz. intermedier). 16. példa 37,5 rész 6-(fenil-metil)-l-oxa-6-aza-spiro[2,5]oktán, 24,9 rész etil-4-hidroxi-benzoát, 20,7 rész kálium-karbonát és 200 rész 4-metil-2-pentanon elegyét 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás 25 közbeő forraljuk. Lehűlés után a reakdóelegyhez vizet adunk. A kiváló terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és l,l’-oxi-biszetánból kristályosítjuk. Az így kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 23 rész (41,5%) etil-4-{[4-hidroxi-l-(fenil-metil)-4- piperidinü]-metoxi}-benzoátot kapunk, op.: 100,2 °C (78. sz. intermedier). b) 23 rész etil-4-{[4-hidroxi-l-(fenil-metil)-4-piperidinilj-metoxi }-benzoát és 8 rész 2-amino-etanol elegyét 4 órán át olajfürdőn 145 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük. Az olajat dekantáljuk, kétszer vízzel mossuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2,2’-oxi-biszprorán és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 8 rész (693%) N-(2-hidroxi-etil)-4-{[4-hidroxi-l-(fenil-metil)-4-piperidin il]-metoxi}«benzamidot kapunk, op.: 161,1 °C (80. sz. intermedier). b) 23 részN-(2-hidroxi-etil)-4-{[4-hidroxi-l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metoxi}-benzamid és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson 50 °C hőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládium katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 16 rész (903%) N-(2-hidroxi-etil)-4-[(4-hidroxi-4-piperidinil)-metoxi]-benzamidot kapunk olajként (81. sz. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet: N-(2-hidroxi-etil)-4-[2-(4-piperidinil)-etoxi]-b enzamid (82. sz. intermedier). 18. példa a) 193 fész 3-klőr-6-metil-piridazin, 19,4 rész 4-piperidin-etanol, 16 rész nátrium-karbonát és 0,9 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét 5 órán át mintegy 150 ®C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 313 rész (95%) l-(6-metil-3-piridazinil)-4- piperidin-etanolt kapunk (83. sz. intermedier). b) 7,1 rész tionil-kloridnak 65 rész diklór-metánban készített oldatához keverés és hűtés (jégfürdő) közben hozzácsepegtetjük 6,6 rész l-(6-metrl-3-piridazinil)-4-piperidin-etanolnak 195 rész diklórmetánban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lúgos vízzel mossuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 7,2 rész (100%) 3-[4-(2- klór-etil)-l-piperidinÚ]-6-metil-piridazint kapunk visszamaradó anyagként (84. sz. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3-klór-6-[4-(3-klór-propil)-l-piperidinil]-pirid azin (85. sz. intermedier); 3-klór-6-[4-(2-klór-etil)-l-piperidinil]-piridazin (86. sz. intermedier); 3-klór-6-[4-(klór-metil)-l-piperidinil]-piridazin (87. sz. intermedier); 3-klór-6-[4-(4-klór-butil)-l-piperidinil]-piridaz 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
