200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200762 B-piperidin (61. sz. intermedier)

4-{ [4-(43-dihidro-4,4-dimetiI-2-oxazolil)-fenö xi]-metil}-piperidin (62. sz. intermedier);

43-diíűdro-4,4-dimétil-2-{4-[2-(3-pirrolidiniI) -etoxi]-fenil}-oxazoI (63. sz. intermedier);

4- { 3-(2,6-diklór-4-(4,5-dihidró-2-oxazolii)-fen oxi]-propil}-piperidin (64. sz. intermedier);

4-{4-[4-(4^-dihidro-2-oxítzolil)-fenoxi]-butD} -piperidin (66. sz. intermedier);

4-{3-[2-klór-4-(43-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi] -propüj-piperidin (67. sz. intermedier);

43-dihidro-4,4-dimetil-2-{4-(3-(3-pirrolidinil) -propaxi]-fenil}-oxazol (68. sz. intermedier);

dsz-4-{2-[4-(43-dihiro-2-oxazolil)-fenoxi]-etil }-3-metil-piperidin (71. sz. intermedier).

13H. példa

a) keverés közben 152 rész nátrium-hidroxidnak 1000 rész vízzel készült oldatához 249,5 rész 4-piperidin-propánsav-acetátnak (1:1 900 rész vízzel készült oldatát adjuk. Ezt köetően az elegyhez 270 rész tetrahidrofuránt adunk. 2-propán/CC>2 hűtőeleggyel 0 °C-ra hűtjük a fenti elegyet, majd 119,4 rész tetrahidrofiiránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakció teljessé tétele érdekében a keverést 3 órán át folytatjuk 0 és 5 *C közötti hőmérsékleten. Az oldatot kétszer 420 rész l,l’-oxibiszetánnal mossuk. A vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kapott anyagot 3x520 rész diklór-mctánnal extraháljuk. Ezután a kapott anyagot bepároljuk. Az olajszerű anyagot 5x210 rész petroléterrel szuszpendáljuk. Minden egyes szuszpendálást dekantálás követ. A maradékét szárazra pároljuk. 200 rész (93%) l-(etoxi-karboail)-4-piperidin-propánsav olajat kapunk.

b) Keverés közben 200 rész l-(etoxi-karbonil)- 4-pipcridin-propánsav és 750 rész triklór-metán elegyéhez320 rész tionil-kloridot adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet toluol jelenlétében bepároljuk. A maradékot ledesztilláljuk 102,6 rész (47%) etil-4-(3- klór-3-oxo-propU)-l-piperidin-karboxilátot kapunk.

Fp.: 165-170 *C (4.102 Pa-n).

c) 102 rész etil-4-(3-klór-3-oxo-propil)-l-piperidin-karboxilát, 45 rész 2,6-dimetil-piridin és 630 résztetrahidrofurán elegyét légköri nyomáson, szobahőmérsékleten 5 rész 10%-os csontszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 650 rész diklór-metánban feloldjuk. Az elegyet kétszer 100 rész 5%-os sósavoldattal, és kétszer 100 rész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot desztilláljuk. 71,1 rész (81%) etil-4-(3-oxo-propil)-l-piperidm-karboxilátot kapunk.

Fp.: 130-135 °C (133.102 Pa-n).

d) 36 rész etil-4-(3-oxo-propil)-l-piperidin-karboxilát és 450 rész tetrahidrofurán keverékét légköri nyomáson, 20 °C hőmérsékleten 2 rész Raney-Ni katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 260 rész diklór-metánban feloldjuk. A szerves fázist

23

WOrészitigsémveldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 36 rész (983%) etil-4-(3-hidroxi-propö)-l-piperidm-karboxilátot kapunk.

e) Keverés közben 36 rész 4-(3-hidroxi-propil)- 1-piperidin-karboxilát és 261 rész benzol keverékéhez 213 rész tionil-kloridot csepegtetünk 5-10 *C hőmérsékleten. A reakció teljessé tétele érdekében az elegyet egész éjjelen át keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakdóelegyet bepároljuk, a maradékot toluolban felvesszük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A toluolos felvételt, illetve a bepárlást még kétszer megismételjük. 33 rész (83,8%) etil-4- (3-ldór-propil)-l-piperidia-karboxilátot kapunk.

0 11,7 rész etil-4-(3-kl6r-propil)-l-piperidinkarboxilát, 9,7 rész 23-dikIór-4-metom-fenol, 53 rész nátrium-karbonát és 282rész N,N-dimetil-acetamid elegyét 48 órán át 100 ®C hőmérsékleten keverünk. Ezt követően az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd az oldatot vízre öntjük. A terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 16,5 rész (843%) etil-4-[3-(23-diklór-4-metoxi-fenoxi)-propil]-l-piperidin-karboxilátot kapunk.

g) 163 rész etil-4-[3-(23-diklór-4-metoxi-fenoxi)-propil]-l-piperidin-karboxilát, 22,4 rész kálium-hidroxid és 240 rész 2-propanol keverékét 3 órán át reflux hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot felvesszük vízben. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 14 rész (95,6%) 4-{3-(23-diklór- 4-metoxi-fcnoxi)-propil]-piperidint kapunk (69. sz. intermedier).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:

4-[3-(23-diklór-4-metoxi-fenoxi)-propil]-piper idin (70. sz. mtermedier).

14. példa

a) 56 rész l-(fenil-metil)-4-piperidin-propanol, 40 rész N,N-dietil-etán-amin és 600rész triklór-metán elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk 15 °C hőmérsékleten 343 rész metánszulfonil-kloridot. Lehűlés után a reakcóelegye 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakdóelegyhez vizet adunk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 60 rész (723%) l-(fenil-metil)-4-piperidin-propanolmetánszulfonát-(észter)-t kapunk visszamaradó anyagként (72. sz. intermedier).

b) 4,8 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót nitrogénlégkörben petroléterrel mosunk az olaj eltávolítása céljából. Nitrogénlégkörben való szárítás után hozzáadunk 135 rész N,N-dimetil-formamidot. A kapott reakdóelegyhez 153 rész 4-(43-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenolt adunk részletekben, és az adagolás befejezése után a reakcióélelgyet 13 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakdóelegyhez hozzácsepegtetjük 26,5 rész l-(fenil-metil)-4-piperidin-propanol-metánszulfonát-(észter) 18 rész N,N-dimetil-formamidban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakdóelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. Az

24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13