200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B c) 102 rész etil-4-(3-klór-3-oxo-propil)-l-piperidin-karboxilát, 45 rész 2,6-dimetil-piridin és 630 rész tetrahidrofurán elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 5 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládium-katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiség# hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 650 rész diklór-metánban. A kapott oldatot kétszer 100 rész 5%-os sósavoldattal és kétszer 100 rész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot desztilláljuk, így 71,1 rész (81%) etil-4-(3-oxo-propil)-l-piperidin-karboxilátot kapunk, fp.: 130-135 °C 133 Pa-nál (46. sz. intermedier). d) 36 rész etil-4-(3-oxo-propil)-l-piperidin-karboxilát és 450 rész tetrahidrofurán elegyét normál nyomáson, 20 °C hőmérsékleten, 2 rész Raney-nikkel katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 260 rész diklór-metánban. A szerves fázist 100 rész híg sósav-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 36 rész (98,3%) etil-4-(3-hidroxi-propil)-l-piperidin-karboxilátot kapunk visszamaradó anyagként (47. sz. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: metil-3-(2-hiroxi-etil)-l-pirrolidin-karboxilát (48. sz. intermedier) és etil-4-(2-hidroxi-etil)-l-piperidin-karboxilát (49. sz. intermedier). 12. példa 19,6 rész trifenil-foszfin és 54 rész tetrahidrofurán elegyéhez keverés és hűtés (-10 °C) közben részletekben hozzáadunk 13,7 rész dietil-azo-dikarboxilátot (exoterm reakció). Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 16,5 rész l-(fenil-metil)-4-piperidin-etanolnak és 12^5 rész etil-4-hidroxi-benzoátnak 54 rész tetrahidrofuránban készített oldatát cseppenként 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 2,2’-oxi-biszpropánban, és hagyjuk kristályosodni. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 280 rész 2-propanolban (Z)-2-butén-dioátjává alakítjuk. A kapott sót szűrjük és szárítjuk, így 15 rész (42%) etü-4-{2-[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etoxi}-benzoát-(Z)-2-butén-dioátot (1:1) kapunk, op.: 142,0 °C (50. sz. intermedier). b) 4,8 rész etil-4-{2-[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etoxi}-benzoát-(Z)-2-butén-dioát (1:1) és 120 rész etanol elegyét normál nyomáson 50 ®C hőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládium-katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk, így 4,5 rész (100%) etil-4-[2-(4-piperidinil)-etoxi]-benzo-21 át-bután-dioátot (1:1) kapunk, op.: 146,7 °C (51. sz. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyxületeket: etil-cisz-4-[2-(3-h|droxi-4-piperidinil)-etoxi]-b enzoát (52. sz. intermedier); etil-4-[2-(4-piperidinil)-etoxi]-benzol-acetát (olaj) (53. sz. intermedier); etiI-4-[3-(4-piperidinil)-propoxi]-benzol-acetát (olaj) (54. sz. intermedier); etiI-dsz-4-[2-(3-metoxi-4-piperidinil)-etoxi]-b enzoát (olaj) (55. sz. intermedier); etil-4-{2-[3-(fenil-metoxi)-4-piperidinil]-etoxi} -benzoát (56. sz. intermedier); etil-4-[2-(4-piperidmil)-propoxi]-benzoát (57. sz. intermedier); etil-4-[3-(4-piperidinil)-propoxi]-benzoát (65. sz. intermedier). 13. példa a) 36 rész etil-4-(3-hiedroxi-propil)-l-piperidinkarboxilát és 261 rész benzol elegyéhez keverés közben 5-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 21,5 rész tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet egy éjszakán át keverjük a megadott hőmérsékleten. A kapott reakdóelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük metil-benzolban. Az oldószert lepároljuk (ezt kétszer ismételjük), így 33 rész (83,8%) etíl-4-(3-klórpropil)-l-piperidin-karboxilátot kapunk visszamaradó anyagként (58. sz. intermedier). b) 15 rész 4-(5,6-dihidro-4H-13-oxazin-2-il)-fenoxi-hidroklorid, 29 rész kálium-karbonát és 180 rész NJí-dimetil-formamid elegyét egy órán át mintegy 80 *C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakdóelegyhez hozzáadunk 16,4 rész etil-4-(3- klór-propil)-l-piperidin-karboxilátot, és a reakdóelegyet egy éjszakán át keverjük 95 °C hőmérsékleten. A kapott reakdóelegyet jég és víz elegyébe öntjük, és a terméket kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként diklór-metán és metanol (98,5:1,5 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakdókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk, ígyl8,8 rész (71,7%) etil-4- { 3- [4- (5,6-dihidro-4H- 13-oxazin-2- il)-fenoxi]-propil}-l-piperidin-karboxilátot kapunk, op.: 128,5 °C (59. sz. intermedier). c) etil-4-{3-[4-(5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-il)fenoxi]-propil}-l-piperidin-karboxilát, 26,3 rész kálium-hidroxid és 200 rész 2-propanol elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a visszamaradó anyaghoz vizet adunk és az oldószert ledesztilláljuk, míg a 2-propanolt teljes mértékben eltávolítjuk. Lehűlés után a visszamaradó anyaghoz jeges vizet adunk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 14,5 rész (100%) 5,6-dihidrto-2-{4-[3-(4-piperidinil)-propoxi]-fenil}-4H -1,3-oxazint kapunk visszamaradó anyagként (60. sz. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 4-{3-[4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]propil} 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
