200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B metil)-4-piperidiii-acetáthoz hozzáadunk 250 rész 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióclegyet 1 éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten, lehűtjük, sósav-oldattal semlegesítjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 45 rész N,N-dimetil-acetamidban, majd a kapott reakdóelegyet 5 órán át 150 *C hőmérsékleten melegítjük, ismét bepároljuk, és így 16 rész (30,3%) a-metil-l-(fenilmetil)-4-piperidin-acetonitril-monohidrokloridot kapunk (31. sz. intermedier). c) 29,2 rész a-metil- l-(fenil-metil)-4-piperidinacetonitril-monohidrokloridot részletekben hozzáadunk 166 rész 70%-os kénsav-oldathoz. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet 6 órán át keverjük mintegy 150 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyfaez 240 rész etanolt adunk, majd 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakdóelegyet lehűtjük, aprított jégre öntjük, és ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 22 rész (72,7%) etil-a-metil-l-(fenil-metil)-4-piperidin-acetátot kapunk (32. sz. intermedier). 9. példa a) 11,1 részkálium-hidroxid és % rész víz elegyéhez keverés és hűtés (15 °C) közben hozzácsepegtetjük 31,8 rész etil-l-[(fenil-metoxi)-karbonil]-4- piperidin-propanoátnak 38 rész etanolban készített oldatát 20 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakdóelegyet 50 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk. Az így kapott reakdóelegyet aprított jégre öntjük, és tömpény sósav-oldattal kezeljük. Az elválasztott vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 29 rész (100%) l-[(fenilmetoxi)-karbonil]-4-piperidin-propánsavat kapunk visszamaradó anyagként (33. sz. intermedier). b) 29 rész l-[(fenil-metoxi)-karbonil}-4-piperidin-propánsav és 520 rész dikíór-metán elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk 14,9 rész tionilkloridot. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet 1 éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. A kapott reakdóelegyet bepároljuk, így 28,3 rész (91,5%) (fenil-metil)-4-(3-klór-3-oxo-propil)-l-piperidin-karboxilátot kapunk visszamaradó anyagként (34. sz. intermedier). c) 3,4 rész nátrium-tetrahidroborát és 188 rész N,N-dimetU-formamid elegyéhez keverés és hűtés (jégfürdő, 10 °C) közben hozzácsepegtetünk 28 rész(feniI-metil)-4-(3-klór-3-oxo-propil)-l-piperidin-karboxilátot (exoterm reakdó, a hőmérséklet 38 °C-ra emelkedik). Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet egy hétvégén át keveijük szobahőmérsékleten. A kapott reakdóelegyet vízbe öntjük, és a terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. így 15,4 rész (61,6%) (fenil-metil)-4-(3-hidroxi-propil)-lpiperidin-karboxilátot kapunk visszamaradó anyagként (35. sz. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: etil-4-(4-hidroxi-butil)-l-piperidin-karboxilát (36. sz. intermedier); 19 etil-3-(3-Sdroxi-propil)-l-piperidin-karboxilát (olaj) (37. sz. intermedier); etil-3-(3-hidroxi-propií)-l-piperidia-karboxilát (olaj) (37. sz. intermedier); etil-3-(2-hidro3d-etil)-8-(azabiciklo{3Al]oktán -8-karboxilát (38. sz. intermedier) és etil-dsz-4-(2-hidroxi-etil)-3-metil-l-piperidinkarboxilát (39. sz. intermedier). 10. példa 270 rész tetrahidrofuránt óvatosan hozzáadunk 10 rész lftium-tetrahidroahanmáthoz. A kapott reakcióelegyhez (exoterm reakdó, a hőmérséklet mintegy 45 °C-ra emelkedik) hozzácsepegtetjük 66 rész etil-l-(fenil-metil)-4-piperidin-propanoátnak 180 rész tetrahidrofuránban készített oldatát. A kapott reakdóelegyet 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakdóelegyet jégfürdőn lehűtjük, és 0 *C hőmérsékleten egymást követően 10,5 rész vízzel, 7,8 rész 20%os nátrium-hidroxid-oldattal és 33,8 rész vízzel elbontjuk. A reakdóelegyet szüljük diatómaföldön, és a szűrletet bepároljuk. így 56 rész (100%) l-(feniI-metil)-4-piperidin-propanolt kapunk visszamaradó anyagként (40. sz. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: cisz-3-(fenil-metoxi)-l-(fenil-metil)-4-pipcridi n-etanol (41. sz. intermedier); cisz-3-metoxi-l-(fenil-inetil)-4-p(pendin-etanol (olaj) (42. sz. intermedier) és ß-metil-l-(fenil-metil)-4-piperidin-etanol (43.SZ. intermedier). 11. példa a) 152 rész nátrium-hidroxidnak 1000 rész vízben készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 249,5 rész 4-piperídin-propánsav-etilészternek (1:1) 900 rész vízben készített oldatát. A kapott reakdóelegyhez 270 rész tetrahidrofuránt adunk. Az így kapott reakdóelegyet 2-propanon/C02-fürdőn lehűtjük, és hozzácsepegtetjük 119,4 rész klórhangyasav-etilészternek 270 rész tetrahidrofuránban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet 3 órán át keveijük 0-5 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakdóelegyet kétszer 420 rész l,r-oxi-bisztánnal mossuk. A vizes fázist tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kapott terméket háromszor 520 rész diklór-metánnal extraháljuk. A reakdóelegyet bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot ötször 210 rész petroléterben szuszpendáljuk, és ez utóbbit minden esetben dekantáljuk. A visszamaradó anyagot szárazra pároljuk, így 200 rész (93%) l-(etoxi-karbonil)-4-piperidin-propánsavat kapunk olajos anyagként (44. sz. intermedier). b) 200 rész l-(etoxi-karbonil)-4-piperidin-propánsavnak és 750 rész triklór-metánnak az elegyéhez keverés közben hozzáadunk 320 rész tionil-ldoridot. A kapott reakdóelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az így kapott reakdóelegyet metil-benzollal bepároljuk. A visszamaradó anyagot desztilláljuk, így 102,6 rész (47%) etil-4-(3-klór-3-oxo-propil)- 1-piperidin-karboxilátot kapunk, fp.: 165-170 °C 399 Pa-nál (45. sz. intermedier). 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
