200761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200761 B aü díklór-metánhoz adagolunk jeges hűtés közben, majd az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 2,65 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 104-105 °C (etil-acetátból átkristályosítva). IR (nujol): 1725,1645,1590,1575 cm'1. NMR (CDCb) 8:1,34 (6H, s), 1,6-1,8 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,53-3,76 (2H, m), 3,9-4,35 (3H, tn), 3,93 (2H, s), 6,31 (1H, s), 6,93 (1H, m), 7,33 (1H, t, J = 8Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz). Elemanalízis a C23H26O6 összegképletre: számított: C: 69,33, H: 6,58%, talált: C: 69,41, H: 6,67%. 17. példa 2,3-Dihidroxi-porpil-/2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-acetát 2,0 g 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metil-/2-(lciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-acet átot 30 ml tetrahidrofuránban oldunk és 10 ml 2n sósavat adimk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk prizmás kristályok formájában. Kitermelés: 59%. IR (nujol): 3300-3500, 1740, 1640, 1590, 1570 cm'1. NMR (CDCb) 8:1,6-1,8 (4H, m), 2,.2-2,4 (4H, m), 2,13 (1H, t, J=6Hz), 2,87 (1H, d, J=6Hz), 3,4-3,7 (2H, m), 3,7-4,0 (1H, m), 3,94 (2H, s), 4,20 (2H, d, J=6Hz), 6,27 (1H, s), 6,92 (1H, m), 7,30 (1H, t, J=8Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 8,08 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz). Elemanalízis a C20H22O6 összegképletre: számított: C: 67,03, H: 6,19%, talált: C: 67,13, H: 6,37%. 18. példa /2-(l-Ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/*ecetsav 2^5 g etil-/2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-acetátot 35 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz 30 ml 50 tömeg%-os kénsavat adunk. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd vízzel hígítjuk és a kristályos csapadékot kiszűrjük. Etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítva 68%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. Az olvadáspont, valamint az IR és NMR spektrum adatai azonosak az 1. példa szerinti vegyület adataival. 19. példa 17 /2-(t:CikIohexenil)-4-oxo-4H-[lj-benzopirán-8-il/-acetamid 3.0 g 2-(l-bróm-ciklohexenil)-8-ciano-metil-4- oxo-4H-[l]-benzopiránt adunk 120 ml polifoszforsavhoz és az elegyet olajfürdőn 120 °C körüli hőmérsékleten 2 órán keresztül melegítjük. Ezután egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, és a polifoszforsavat (mintegy 300 ml) elbontjuk. A kristályos maradékot szűrjük és diklór-metán/metanol elegyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 57%os kitermeléssel kapjuk. Az olvadáspont, valamint az IR és NMR spektrum adatok azonosak a 6. példa szerinti vegyület adataival. 20. példa Etil-/2-(l-ciklohexenil)-4-oxo4H-[l]-benzopi rán-8-il/-acetát 5.0 g 2-(l-bróm-ciklohexil)-8-ciano-metil-4- oxo-4H-[l]-benzopiránt és 4 ml 50 tömeg%-os kénsavat adunk 400 ml etanolhoz és az elegyet 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt (mintegy 300 ml) csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot vízzel hígítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 56%. Az olvadáspont, valamint az IR és NMR spektrum adatai azonosak a 8. példa szerinti vegyület adataival. 21. példa /2-(l-Ciklohexenil)4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-ecetsav 13 g /2-(l-ciklohexenil)-4-oxo-4H-[l]-benzopirán-8-il/-acetamidot adunk 20 ml ecetsav és 20 ml 50%-os kénsav elegyéhez, majd 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a kristályos csapadékot szűrjük, etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 71%-os kitermeléssel kapjuk. Az olvadáspont, valamint az IR és NMR spektrum adatai azonosak az 1. példa szerinti vegyület adataival. A. példa M 5076 tumorsejteket intraperitoneálisan BDFi egerekbe (csoportonként 5 egér) ültetünk (1x10° sejt/egér). 24 óra elteltével az egereket naponta intraperitoneális injekcióval kezeljük és a kezelést 9 egymást követő napon megismételjük. Az antitumor hatást a tumort hordozó egerek túlélési idejének meghosszabbítása alapján számoljuk és a hatóanyagot aktívnak tekintjük, ha a túlélési idő alapján számolt kezelt (T)/kontroll (C) százalékos arány 130% felett van. A mérési eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
