200761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200761 B 6-metil-fenii-2-propil-pentanoátból kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet olaj formájában. IR (tiszta): 1760,1705,1730 (s), 1610,1590 cm'1. NMR (CDCI3) 8: 0,8-2,2 (14H, m), 2,2-2,6 (1H, m), 2,23 (3H, s),6,10 (1H, s), 6,73 (1H, t, J=7,5Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,5Hz, 2Hz), 7,48 (1H, dd, J=7,5Hz, 2Hz), 12^3 (1H, s), 15,05 (1H, s). 7. referencia példa l-Ciklopentil-3-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-13-p ropándion 24,7 g 2-acetil-6-metil-fenil-ciklopentán-karboxilátot (előállítás 15 g /0,1 mól/ 2-acetil-6-metil-fenolból és 14,2 g /0,11 mól/ dklopentán-karbonilkloridból az 1. referenda példában leírt módon) 70 ml piridinben oldunk és az oldathoz kevertetés közben 60 °C hőmérsékleten egyrészletben 7,28 g (0,13 mól) kálium-hidroxid port adunk. Az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd hígított sósavra öntjük és etil.-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen hexán/etilacetát 4:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 14,4 g cím szerinti terméket kapunk kristályos formában, kitermelés 58,5%. A kristályokat etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk, olvadáspont 74-75 °C. IR (nujol): 3300 (br), 1665,1590 cm'1. NMR (CDCI3) 8:1,5-2,1 (8H, m), 2,33 (3H, s), 2,5-3,0 (1H, m), 6,17 (1H, s), 6,73 (1H, t,J = 8Hz), 7,27 (1H, dd, J - 8Hz, 2Hz), 7,49 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 12,47 (1H, s), 15,23 (1H, br). 8. referencia példa l-Cikloheptíl-3-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-l,3-p ropándion 15 g 2-acetil-6-metil-fenolból és 16,9 g ciklohexán-karbonil-kloridból az 1. referenda példában leírt módon előállított 2-acetil-6-metil-fenil-dkloheptán-karboxilátból az 5. referenda példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A terméket szilikagélen hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítva 17,8 g olajat kapunk. IR (tiszta): 1660,1600,1560 cm'1. NMR (CDCI3) 8:1,4-2,2 (12H, m), 2,2-2,5 (1H, m), 2,23 (3H, s), 6,12 (1H, s), 6,73 (1H, t, J=8HZ), 7,33 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,48 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 1233 (1H, s), 15,09 (1H, br). 9. referencia példa l-(5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-3-riklohexil-13-propándion 1,84 g 2-acetil-4-klór-6-metil-fenolt és 1,7 g metil-ciklohexán-karboxilátot 36 ml toluolban oldunk és az oldathoz 0,96 g 60 tömeg%-os nátrium-hidridet adunk. Ezután az elegyet 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hideg vízre öntjük, sósavval hígítjuk, a kristályos csapadékot szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. így 1,54 g (52,2%) cím szerinti terméket kapunk. Az olvadáspont, az IR és NMR spektrum adatok azonosak az 7 5. referenchrpélda szerinti vegyület fizikai adataival. 10. referencia példa 2-Ciklohexil-8-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopirán 5,2 g l-dklohexil-3-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-1.3- propándiont 50 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 4 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen hexán/etilacetát 4:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kapott kristályokat etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk. Kitermelés 3,66 g (75,6%), olvadáspont 108- 109 °C. IR (nujol): 1640 cm’1. NMR (CDCI3) 8: 1,2-2,3 (10H, m), 2,4-2,7 (1H, m), 2,49 (3H, s), 6,17 (1H, s), 7,22 (1H, t, J=8Hz), 7.45 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,04 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz). 11. referencia példa 6-Klór-2-ciklohexil-8-metil-4-oxQ-4H-[l]-benz opirán A 10. referencia példában leírt módon 2,95 g l-(5-klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-3-ciklohexil-l,3 -propándionból és 3 ml trifiuor-ecetsavból kristályos formában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A kristályokat etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk. Kitermelés 2£2 (91,9%). Olvadáspont 93-94 °C. IR (nujol): 1640,1580 cm'1. NMR (CDCI3) 8:1,2-2,6 (11H, m), 2,47 (3H, s), 6,17 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=2Hz), 7,99 (1H, d, J=2Hz). 12. referencia példa 2-Ciklopentil-8-metil-4-oxo-4H-[l]-benzopirán 14 g l-ciklopentil-3-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-1.3- propándiont 70 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz 3 ml koncentrált kénsavat adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hideg vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 12,7 g cím szerinti vegyületet kapunk kristály formájában. Kitermelés 97,4%. A kristályokat metanolból átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk, olvadáspont 51-52 °C. IR (nujol): 1640,1595,1580 cm'1. NMR (CDCI3) 8:1,6-2,3 (8H, m), 2^6 (3H, s), 2,9-3,3 (1H, m), 6,20 (1H, s), 7,23 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,02 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz). 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
